MEDICAL CONNECTIONS | CONEXIUNI MEDICALE^®

EDITOR IN CHIEF

ASSISTANT EDITORS

Rumelia Koren

Vasile Blaga (electronic version)

ASSISTANT EDITOR IN CHIEF

Ottó Andó (print version)

Călin Bumbuluţ

Cristian Sever Oană (editorialist)

EDITOR (Methodology of the Scientific Research)

Tudor Stăncioiu (Dental Medicine)

Tudor Cătălin Drugan

EDITORIAL BOARD

Adalbert Bauer (SCM Satu Mare, România)

Liliana Lup (Synevo Satu Mare, România)

Nicolae Bidilean (Emergency County Hospital,

Gavriel Kesler (Israel)

Satu Mare, România)

Ladislau Kiss (Emergency County Hospital,

Melinda Boros (Bucureşti, România)

Satu Mare, România)

Gheorghe Borcean (Caransebeş Hospital, România)

Sorina Mihalca Man (Emergency County Hospital,

Ioan Brândeu (Emergency County Hospital,

Satu Mare, România)

Gad Neumann (Hasharon Hospital, Tel Aviv, Israel)

Constantin Cârstea (CMI Braşov, România)

Alina Negru (SCM Satu Mare, România)

Manole Cojocaru (Titu Maiorescu University,

Lea Rath-Wolfson (Hasharon Hospital, Tel Aviv, Israel)

Bucureşti, România)

Viorel Rădulescu (CMI Olt, România)

Raluca Monica Comăneanu (Titu Maiorescu University,

Marius Dinu Roatiş (Emergency County Hospital,

Bucureşti, România)

Satu Mare, România)

Corina Cornean-Santa (Emergency County Hospital,

Cristian Bogdan Rusu (Emergency County Hospital,

Satu Mare, România)

Bogdan Feciche (Emergency County Hospital,

Dana Shvero Kesler (Hadassa University, Jerusalem, Israel)

Satu Mare, România)

Gheorghe Trip (Emergency County Hospital,

Gyula Grosz (SCM West Satu Mare, România)

Satu Mare, România)

Carlos Gruzman (Hasharon Hospital, Tel Aviv, Israel)

Karoly Zilahi (SCM Praxis, Bixad, România)

Orsolya Horber (SCM Praxis Bixad, România)

Aliza Zeidman (Hasharon Hospital, Tel Aviv, Israel)

EDITOR

ASSOCIATED EDITOR

College of Physicians Satu Mare

Satu Mare Association of Family Physicians

Satu Mare, 23 Eroilor Revoluţiei Pl.

Affiliated with National Society of Family Medicine/

www.colmedsm.ro

General Medicine

email: colmedsm@gmail.com

Satu Mare, UK 30 Bobocului St.

www.amfsm.ro, email: birou@amfsm.ro

PARTNERSHIP

EXTERNAL PARTNERSHIP

Titu Maiorescu University, Bucharest

Vasile Goldiş

Hasharon Hospital,

Faculty of Medicine and Dental Medicine

Western University of Arad

Rabin Medical Center

67A Gheorghe Petraşcu St.

94 Revolutiei Blvd., Arad, Romania

Affiliated with Sackler School of Medicine,

www.utm.ro www.uvvg.ro/en/, email: rectorat@uvvg.ro Tel Aviv University, 7 Keren Kayemet St.,

Petah Tikva 49372, Israel

www.clalit.org.il

EDITORIAL OFFICE

23 Eroilor Revoluţiei Pl., 440055, Satu Mare, Romania, Tel/Fax: 0040261-710456, 0040361-408164

http://www.conexiunimedicale.ro/

ISSN online 2068 - 8369

ISSN 1843 - 9306

Journal included in Te Schedule of Medical Publications of CMR, 10 credits CMR for subscribers

Indexed in Index Copernicus®, CNCS B+ Category, Code 944

Medical Connections/Conexiuni Medicale® is a trademark of College of Physicians Satu Mare and Satu Mare Association of Family Physicians

Printed at TIPOOFFSET, Fabricii st, No. 93-103, Cluj Napoca, Tel.: 0040264-456071, Fax: 0040264-595711

SCIENTIFIC AND PEER REVIEW BOARD | COLECTIV ŞTIINŢIFIC ŞI DE RECENZIE

Acad. Prof. Univ. as. Dr. Virgil Enătescu

Prof. Univ. Dr. Tuvia Hadar

(Emergency County Hospital, Satu Mare,

(Beilinson Hospital, Rabin Medical Center, Sackler

Romania)

Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Israel)

Acad. Prof. Univ. Dr. Doina Onicescu

Prof. Univ. Dr. Gheorghe Manole

(Titu Maiorescu University, Faculty of Medicine

and Dental Medicine, Bucharest, Romania)

Acad. Senior Scientific Researcher Dr. Sorin Riga

Prof. Univ. Dr. Dorel Augustin Manu

(Prof. Dr. Al. Obregia Clinic Hospital of Psychiatry,

(Titu Maiorescu University, Faculty of Medicine

Bucharest, Romania)

and Dental Medicine, Bucharest, Romania)

Acad. Senior Scientific Researcher Dr. Dan Riga

Prof. Univ. Dr. Dan Mănăstireanu

(Prof. Dr. Al. Obregia Clinic Hospital of Psychiatry,

(Titu Maiorescu University, Faculty of Medicine

Bucharest, Romania)

and Dental Medicine, Bucharest, Romania)

Prof. Univ. Dr. Rumelia Koren

Prof. Univ. Dr. Elena Moldoveanu

(Hasharon Hospital, Rabin Medical Center, Sackler

(Titu Maiorescu University, Faculty of Medicine

School of Medicine, Tel Aviv University, Israel)

and Dental Medicine, Bucharest, Romania)

Prof. Univ. Dr. Mircea Cinteză

Prof. Univ. Dr. Adriana Stănilă

(Carol Davila University of Medicine and

(Victor Papilian Faculty of Medicine, Sibiu,

Pharmacy, Bucharest, Romania)

Romania)

Prof. Univ. Dr. Vasile Astărăstoae

Prof. Univ. Dr. Maria Lidia Nica Udangiu

(Gr. T. Popa University of Medicine and Pharmacy,

(Titu Maiorescu University, Faculty of Medicine

Iaşi, Romania)

and Dental Medicine, Bucharest, Romania)

Prof. Univ. Dr. Petru Armeanu

Prof. Univ. Dr. Dan Florin Ungureanu

(Titu Maiorescu University, Faculty of Medicine

and Dental Medicine, Bucharest, Romania)

Prof. Univ. Dr. Ilie Constantin

Conf. Univ. Dr. Tudor Cătălin Drugan

(Victor Babeş University, Faculty of Medicine,

(Iuliu Haţieganu University, Faculty of Medicine,

Timişoara, Romania)

Cluj Napoca, Romania)

Prof. Univ. Dr. Gheorghe Ionel Comşa

Conf. Univ. Dr. Ghinescu Minerva

(Ovidius University, Constanţa, Romania)

(Titu Maiorescu University, Bucureşti, România)

Prof. Univ. Dr. Constantin Dumitru

Conf. Univ. Dr. Mircea Sorin Sabău

(Titu Maiorescu University, Faculty of Medicine

(University of Medicine and Pharmacy Târgu

and Dental Medicine, Bucharest, Romania)

Mureş, Romania)

Prof. Univ. Dr. Rivka Gal

Ş. L. Dr. Anca Ciurea

(Hasharon Hospital, Rabin Medical Center, Sackler

(Iuliu Haţieganu University, Faculty of Medicine,

School of Medicine, Tel Aviv University, Israel)

Cluj Napoca, Romania)

Prof. Univ. Dr. Doina Lucia Ghergic

Ş.L. Dr. Virgil Radu Enătescu

(Titu Maiorescu University, Faculty of Medicine

(Eduard Pamfil Universitary Clinic of Psychiatry,

and Dental Medicine, Bucharest, Romania)

Timişoara, Romania)

Te Medical Connections/Conexiuni Medicale® is indexed in Journals Master List of Index Copernicus®

CNCS B+ Category, Code 944

No part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system or transmitted in any form or by any

means without prior permission in writing of Medical Connections/Conexiuni Medicale®. Permission is not

however required to copy abstracts of papers or of articles on condition that a full reference to the source is

shown. Correspondence regarding permission to reprint all or part of any article published in this journal

should be addressed to the Editor, e-mail: colmedsm@gmail.com

MEDICAL CONNECTIONS | CONEXIUNI MEDICALE^®

EDITOR ŞEF

EDITORI ADJUNCŢI

Rumelia Koren

Vasile Blaga (versiunea electronică)

EDITOR ŞEF ADJUNCT

Ottó Andó (versiunea tipărită)

Călin Bumbuluţ

Cristian Sever Oană (editorialist)

EDITOR (metodologia cercetării științifice)

Tudor Stăncioiu (Medicina Dentară)

Tudor Cătălin Drugan

COMITET EDITORIAL

Adalbert Bauer (SCM West Satu Mare, România)

Liliana Lup (Synevo Satu Mare, România)

Nicolae Bidilean (Spital Judeţean de Urgenţă,

Gavriel Kesler (Israel)

Satu Mare, România)

Ladislau Kiss (Spital Judeţean de Urgenţă,

Melinda Boros (Bucureşti, România)

Satu Mare, România)

Gheorghe Borcean (Spital Municipal Caransebeş,

Sorina Mihalca Man (Spital Judeţean de Urgenţă,

România)

Satu Mare, România)

Ioan (Brândeu Spital Judeţean de Urgenţă,

Gad Neumann (Spital Hasharon, Tel Aviv, Israel)

Satu Mare, România)

Alina Negru (SCM Satu Mare, România)

Constantin Cârstea (CMI Braşov, România)

Lea Rath-Wolfson (Spital Hasharon, Tel Aviv, Israel)

Manole Cojocaru (Universitatea Titu Maiorescu,

Viorel Rădulescu (CMI Olt, România)

Bucureşti, România)

Marius Dinu Roatiş (Spital Judeţean de Urgenţă,

Raluca Monica Comăneanu (Universitatea Titu Maiorescu,

Satu Mare, România)

Bucureşti, România)

Cristian Bogdan Rusu (Spital Judeţean de Urgenţă,

Corina Cornean-Santa (Spital Judeţean de Urgenţă,

Satu Mare, România)

Dana Shvero Kesler (Universitatea Hadassa,

Bogdan Feciche (Spital Judeţean de Urgenţă,

Ierusalim, Israel)

Satu Mare, România)

Gheorghe Trip (Spital Judeţean de Urgenţă,

Gyula Grosz (SCM West Satu Mare, România)

Satu Mare, România)

Carlos Gruzman (Hasharon Hospital, Tel Aviv, Israel)

Karoly Zilahi (SCM Praxis, Bixad, România)

Orsolya Horber (SCM Praxis Bixad, România)

Aliza Zeidman (Spital Hasharon, Tel Aviv, Israel)

EDITOR

EDITOR ASOCIAT

Colegiul Medicilor Satu Mare

Asociaţia Medicilor de Familie Satu Mare

Satu Mare, P-ţa Eroilor Revoluţiei nr.23

Afiliată la Societatea Naţională de Medicina Familiei/

www.colmedsm.ro

Medicină Generală

email: colmedsm@gmail.com

Satu Mare, str. Bobocului UK 30

www.amfsm.ro, email: birou@amfsm.ro

PARTENER

PARTENER EXTERN

Universitatea Titu Maiorescu Bucureşti

Universitatea de Vest Vasile Goldiş

Hasharon Hospital, Rabin Medical Center

Facultatea de Medicină şi Medicină Dentară

din Arad

Afiliat la Sackler School of Medicine,

str. Gheorghe Petraşcu 67A

94 Revoluţiei Blvd., Arad, România

Universitatea Tel Aviv

www.utm.ro www.uvvg.ro/en/, email: rectorat@uvvg.ro

7 Keren Kayemet St.,

Petah Tikva 49372, Israel

www.clalit.org.il

REDACŢIA

P-ţa Eroilor Revoluţiei nr 23, 440055, Satu Mare, Romania, Tel/Fax: 0261-710456, 0361-408164

http://www.conexiunimedicale.ro/

ISSN online 2068 - 8369

ISSN 1843 - 9306

Revistă inclusă în Nomenclatorul Publicaţiilor Medicale ale CMR, 10 credite CMR pentru abonaţi

Indexare în Index Copernicus®, CNCS categoria B+, cod 944

Medical Connections/Conexiuni Medicale® este marcă înregistrată a Colegiului Medicilor Satu Mare şi a Asociaţiei Medicilor de Familie Satu Mare

Tipărit la TIPOOFFSET, str. Fabricii, Nr. 93-103, Cluj Napoca, Tel.: 0040264-456071, Fax: 0040264-595711

Contents

Editorial

Original Articles

Osteosinthesys in Subtrochanteric Pathologic Bone Fractures. Clinical Challenges

Mihai Lazăr Mioc, Radu Prejbeanu, Dinu Vermesan, Horia Haragus

Blood Assessment of some Anti-inflamatory Cytokines in Psoriatic Arthritis

Camelia Ciacli, Maria Puschita, Camelia Vidita Gurban

Clinical Significance of Ferritin Measurement in Patients with Different Stages of Rheumatoid

Arthritis

Manole Cojocaru, Elena Rusu, Inimioara Mihaela Cojocaru, Bogdan Chicoş, Isabela Siloşi

Causes of Death in Chronic Lymphocytic Leukemia

Gabriela Ariadna Gavrilă, Romeo Gabriel Mihăilă

Te Modification of Gastric Acid Secretion Produced by the Activation of Carbonic Anhydrase II

and IV Isoenzyme

Andreea Vlad, Marcela Coltau, Ioan Pușcaș

Study of the Electro-Physiological Parameters in Cervical Spondylosis

Cecilia Avram, Alexandru Pop, Daniela Motoc, Daniel Raducan, Irina Alic Orasan, Ramona Burlacu

General Review

Drug Repurposing: Some Examples for New Applications of Known Drugs

Golan Bubis, Carmen Neagu, Edward Ram, Lea Rath Wolfson

Genetic Modulation of TGF-β in Osteoarthritis

Claudiu Ilea, Dan Lucaciu

Prevalence of Oral Mucosal Lesions in Children. Review of Literature

Filip-George Boeru, Ioanina Părlătescu, Lelia Mihai, Carmen Gheorghe, Şerban Ţovaru

Case Presentation

Ocular Tuberculosis Suspicion Accompanying Positive Osteoarticular Tuberculosis in a Young

Patient. Case Report

Șerban Dragosloveanu, Christiana Celea, Cristian Celea

History of Medicine

Medical Histories Found in Memoirs of Queen Mary of Romania (second part)

Călin Bumbuluţ, Andrei Bumbuluţ, Alina Daniela Negru, Rumelia Koren

Guidance for Authors

Cuprins

Editorial

Articole originale

Osteosinteza în fracturile subtrohanteriene pe os patologic. Aspecte clinice

Mihai Lazăr Mioc, Radu Prejbeanu, Dinu Vermesan, Horia Haragus

Evaluarea sangvină a unor citokine antiinflamatorii în artrita psoriazică

Camelia Ciacli, Maria Puschita, Camelia Vidita Gurban

Semnificația clinică a determinării feritinei la pacienți cu stadii diferite de poliartrită reumatoidă

Manole Cojocaru, Elena Rusu, Inimioara Mihaela Cojocaru, Bogdan Chicoş, Isabela Siloşi

Cauze de deces în leucemia limfatică cronică

Gabriela Ariadna Gavrilă, Romeo Gabriel Mihăilă

Modificarea secreției gastrice acide produse de activarea izoenzimelor anhidrazei

carbonice II și IV

Andreea Vlad, Marcela Coltau, Ioan Pușcaș

Studiul parametrilor electofiziologici în spondiloza cervicală

Cecilia Avram, Alexandru Pop, Daniela Motoc, Daniel Raducan, Irina Alic Orasan, Ramona Burlacu

103

Revistă generală

Repoziționarea utilizării medicamentelor: câteva exemple pentru noi aplicații ale unor

medicamente cunoscute

Golan Bubis, Carmen Neagu, Edward Ram, Lea Rath Wolfson

109

Modularea genetică a TGF-β în boala artrozică

Claudiu Ilea, Dan Lucaciu

113

Prevalența leziunilor mucoasei orale la copii. Trecere în revistă a datelor din literatură

Filip-George Boeru, Ioanina Părlătescu, Lelia Mihai, Carmen Gheorghe, Şerban Ţovaru

117

Prezentare de caz

Suspiciune de tuberculoză oculară concomitentă tuberculozei articulației pumnului drept.

Prezentare de caz

Șerban Dragosloveanu, Christiana Celea, Cristian Celea

121

Istoria medicinei

Istorii medicale în memoriile Reginei Maria a României (partea a doua)

Călin Bumbuluţ, Andrei Bumbuluţ, Alina Daniela Negru, Rumelia Koren

125

Standarde de publicare

131

www.colmedsm.ro

Colegiul Medicilor

Satu Mare

Colegiul Medicilor Satu Mare este o persoană juridică autonomă, neguvernamentală,

apolitică şi fără scop patrimonial. Este într-o largă accepţiune o organizaţie profesională

liberală şi reuneşte peste 626 de medici.

Colegiul Medicilor Satu Mare crede că poate reuşi urmând trei principii: să vorbească doar

când are ceva important de spus, să nu critice până când nu are soluţii şi să nu propună decât

soluţii rezultate din sfatul colectiv. Forţa Colegiului Medicilor constă în prezentarea în faţa

societăţii ca o voce autentică, permanent validată, a tuturor membrilor săi.

Satu Mare College of Physicians is an autonomous legal entity, non-governamental, apolitical

and non-profit. In a widley acception it is a liberal professional organization and brings

together over 626 doctors.

Satu Mare College of Physicians believes it can succeed by following three principles: to

speak only when he has something important to say, to make no critics until he has solutions

and to propose only solutions resulted from a of collective advice. Te force of Physicians

College consist in showing in front of the society an authentic voice, always validated, from

all its members.

Eroilor Revoluţiei Pl. no.23, 440055 Satu Mare, Romania.

Tel./Fax: +40-261-710456, +40-361-408164, e-mail: colmedsm@gmail.com

EDITORIAL

Prague Declaration

By signing this declaration, we, the presidents of the

With this in mind, we greatly value the activities of the

National Medical Chambers and Associations, meeting

international doctors’ organisations which operate in

in Prague on 12 June 2015, express our will to strengthen

Europe and to which our organisations and associations

our collaborative efforts and to provide mutual assistance

belong.

and support in the interests of all members of the

At the same time, we also appeal to international

organisations and associations we represent.

health organisations on behalf of our members to

improve the division of labour and thus take steps to

Our common goals, both in Europe as a whole

encourage more effective cooperation. We are committed

and in our individual states, are:

to the reorganization and concentration of the European

1) Supporting democracy and respect for

physician organizations, so that European physicians

fundamental human rights and civil liberties;

can become better and strongly represented at European

2) Supporting and facilitating development in the

level with less cost.

field of medical science;

We will promote direct cooperation and exchange

3) Removing inequality and injustice with regards

of information in order to maximise the effectiveness of

to access to healthcare and medical treatment; with

available financial and human resources. To achieve

special emphasis on countries in economic and

these goals European medical organisations should use

humanitarian crisis;

the opportunity to work together in Brussels.

4) Emphasising the importance of professional

In any case where the autonomy of one or more of

ethics in medicine;

our member organisations is threatened, we declare to

5) Upholding the principle of professional

provide assistance and support to our colleagues. We

autonomy for clinical decisions as a safeguard of high

will also respect the principle of reciprocal solidarity in

quality patient care;

cases where the professional self-governance of

6) Improving working and economic conditions

physicians is undermined.

for physicians;

Prague, 12 June 2015

7) Monitoring any European or national policy in

preparation, on any impact on health and healthcare,

Albania - Dr. Fatmir Brahimaj, President of Order

with the aim on „health in all policies“.

of Physicians of Albania

Some of our organisations and associations unite

Austria - Dr. Harald Mayer, Vice-President of

physicians on the basis of voluntary membership.

Austrian Medical Chamber

Others are self-governed and appointed by law and have

Belgium - Dr. Roland Lemye, Vice-President of

the authority both to regulate admission to the medical

Belgian Association of Medical Unions

profession and to take disciplinary action against their

Bulgaria - Dr. Galinka Pavlova, Vice-President of

own members. As a result, these organisations may be

Bulgarian Medical Association

different as regards their impact on the future of

Croatia - Dr. Hrvoje Šobat, President of the

medicine and all the medical profession. Despite this,

Committee for International Cooperation, Croatian

we consider all national medical organisations and

Medical Chamber

associations, regardless of their formal status, equal.

Czech Republic - Dr. Milan Kubek, President of

Cooperation among physicians and their

Czech Medical Chamber

organisations is essential to the future development of

Estonia - Dr. Lembi Aug, President of Estonian

medicine, healthcare and for patient safety in Europe.

Medical Association

EDITORIAL

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Finland - Dr. Tuula Rajaniemi, President of

Poland - Dr. Maciej Hamankiewicz, President of

Finnish Medical Association

the Polish Chamber of Physicians and Dentists

France - Dr. Patrick Bouet, President of the French

Portugal - Prof. Dr. José Manuel Silva, President

Medical Council

of Portuguese Medical Association

Germany - Prof. Dr. Frank Ulrich Montgomery,

Romania - Dr. Călin Bumbuluţ, Vice-President of

President of German Medical Association

the Romanian College of Physicians

Greece - Dr. Michail Vlastarakos, President of

Slovak Republic - Dr. Marian Kollár, President of

Panhellenic Medical Association

Slovak Medical Chamber

Hungary - Dr. István Éger, President of Hungarian

Slovenia - Brane Dobnikar, Secretary General of

Medical Chamber

Medical Chamber of Slovenia

Israel - Dr. Efraim Zohav, Vice-President of Israel

Spain - Dr. Juan José Rodríguez Sendín, President

Medical Association

of General Council of Medical Colleges of Spain

Italy - Dr. Roberta Chersevani, President of

Sweden - Dr. Heidi Stensmyren, President of

FNOMCeO

Swedish Medical Association

Netherland - Prof. Dr. Rutger Jan van der Gaag,

Turkey - Dr. Bayazit Ilhan, President of Turkish

President of the Royal Dutch Medical Association

Medical Association

Original articles

OSTEOSINTHESYS IN SUBTROCHANTERIC PATHOLOGIC BONE

FRACTURES. CLINICAL CHALLENGES

Mihai Lazăr Mioc¹, Radu Prejbeanu², Dinu Vermesan², Horia Haragus²

¹1^st Clinic of Orthopedic and Traumatology, Timișoara Clinical Emergency County Hospital, ²University of Medicine and

Pharmacy “Victor Babeș” Timișoara

Address for correspondence:

Mihai Lazăr Mioc

Email: mihaillazarmioc@gmail.com

Received: 05.05.2015

Accepted: 06.06.2015

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 9-15

Abstract

Keywords: Subtrochanteric pathologic fracture,

bone healing, intramedullary implant

Pathologic bone fractures are and have always been

a delicate subject. Tese patients require thorough

Introduction

preoperative

investigations

and an adequate

multidisciplinary approach. Te difficulty in treating

Pathologic bone fractures are and have always been

these patients arises from the multitude of complications

a delicate subject in matter. Tey are one of the leading

they can develop during and after surgery. Tey are

morbidity causes in patients with skeletal metastases

really tied together to the type of implant, fracture

[1]. Tese types of patients require thorough

pattern and the biologic state of the patient.

preoperative investigations and an adequate

Subtrochanteric fractures naturally require a dyaphiseal

multidisciplinary approach. Te difficulty in treating

intramedullary implant that extends proximally up until

these cases arises from the multitude of complications

the neck and head of the femur. Tis type of implant

they can develop during and after surgery. Tese can

forms a bridge from the femoral neck region until the

be directly linked either to the tumor process or to the

medial dyaphiseal portion. Te long gamma nail has

treatment it involves

(radiotherapy, chemotherapy).

been found suitable for the treatment of impending

Pathologic fractures have been considered a poor

pathologic bone fractures also. Te surgical options

prognostic factor in patients with osteosarcoma. Scully

must be weighed carefully as there can be situations

et al. carried out a study which assessed if a pathologic

when surgery, if performed, may cause a decline in the

fracture is indeed a negative prognostic factor in these

patient’s current state. We describe

6 patients with

patients, and if they can perform limb salvage

pathologic fractures each of them was treated according

procedures without putting a stress on the outcome of

to the nature of the fracture and the patient’s general

the patient. Tey came to the conclusion that the risk

health. Te key to a successful management of cancer

of local recurrence and death is not significantly

patients with fractures is a strong interdisciplinary

increased by performing limb salvage procedures in

collaboration between the orthopedic surgeon, the

carefully selected patients. Every clinician should take

oncologist and the radiologist.

into account positive prediction factors such as fracture

Osteosinthesys in Subtrochanteric Pathologic Bone Fractures. Clinical Challenges

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

union and response to chemotherapy when this

admitted that the pain started suddenly when

treatment is considered [2].

descending some stairs. At the X-ray that was performed

Te main problems with pathologic bone fractures

9 days ago, at his first hospital presentation, the fracture

are the rates of implant failure. A study conducted by

was still incomplete and it could be barely seen. Te

Sternheim et al. showed that internal fixation of

patient could have been diagnosed earlier with the aid of

pathologic fractures caused by radiotherapy has an

a CT scan if the pain and the functional deficit would

extremely high rate of complication, on 22 radiation-

have been correlated with the patient’s decrease in

induced femur fracture patients (7 men, 15 women).

weight and his history of a chronic smoker. When

Tey found 82% nonunion rate (18) and 59% revision

assessing these types of patients, the X-ray findings must

surgery rate (13) [3]. Te obvious facts state that the risk

be perceived in a clinical context and the patient should

of nonunion, delayed union or implant failure is greatly

be treated as a whole. Te surgery consisted was of a

increased for patients that have undergone radiotherapy.

total hip arthroplasty with hip revision prosthesis

So with this in mind we have to ask ourselves if there

(Revitan). Once the excised specimen (femoral head,

really is a strong indication for osteosinthesys in patients

trochanteric and sub trochanteric region) was sent for

with pathologic bone fractures.

histopathological examination, it revealed to be a

Fractures around the hip are a big handicap factor,

pulmonary carcinoma metastasis

(Figure

1). After

especially when they occur in cancer patients that are

surgery the patient stayed in our clinic for 10 more days,

already undergoing multiple changes in their lifestyle.

and then he was reffered to an oncology department for

Our goal is to present different types of treatment and

appropriate therapy.

outcomes in order to better understand the evolution of

Case No 2. Tis 50 years old female patient had a

these patients and to determine which types of surgical

history of mammary neoplasm

(mastectomy,

techniques provide the best functional outcome while

radiotherapy) as well as pelvic and spinal metastases.

keeping costs low and complications at a minimum

Axial CT images obtained after admittance reveal the

level.

lytic bone area from within the femoral neck as well as

the zone of the pathologic fracture. Coronal CT

Material and Methods

reconstruction shows the tumor mass that expands the

muscles surrounding the proximal femoral area. CT

We performed a search in the County Hospital’s

reconstruction meant to carefully show if there are any

electronic database searching for patients admitted with

other fractures that expand distally. AP X-ray of the

the Subtrochanteric fracture diagnosis over the last five

right coxo-femural joint (Figure 2). Te patient refused

years. We then included for analysis only the patients

the surgical intervention and was discharged from the

with pathologic fracture - malignant affection in the

hospital with conservative treatment.

past or diagnosed for the first time. We carefully

Case No 3. A 62 years old female came to our clinic

reviewed our patients’ charts and performed a

with increased pain over the last month located in her

comparative analysis with the existing literature.

left proximal thigh and her left groin. Her history

Case No 1. Male, 61 years, was brought to our

revealed a subtrochanteric pathologic fracture that was

emergency department with pain at the level of his right

stabilized with a long gamma nail almost 11 months

hip and groin, lasting for approximately 10 days. He

before. Her current x-rays show deterioration of the

had no record of trauma in these past days, and he

implant, caused mainly by the lack of consolidation.

Figure 1. A. Anteroposterior pelvic X-ray of our patient where we can notice the sub trochanteric fracture and the lack of bone

density in that certain area. B. Intra operatory picture taken after the revision prosthesis has been placed.

C. Picture of the tumor mass that has been removed. Te only thing missing is the femoral head.

Mioc et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

Figure 2. A,B. Axial CT images that reveal the lytic bone area from within the femoral neck as well as the zone

of the pathologic fracture. C. Coronal CT reconstruction shows the tumor mass that expands the muscles

surrounding the proximal femoral area. D. 3D CT reconstruction meant to carefully show if there are any

other fractures that expand distally. E. AP X-ray of the right coxo-femural joint

Figure 3. A. AP X-ray of the coxo-femural joint which shows loosening of the cervico-cephalic

nail. B. AP X-ray of the distal femur that shows both of the distal screws being broken.

Te cervico-cephalic nail is loosened, causing pain and

prosthesis will benefit the patient. After further

also the failure of both distal screws that are broken. Te

investigation it was decided that her current overall

problem now arises if extraction of the fixation and

status can’t allow for a surgery of such major impact. A

performing a total hip arthroplasty with a long stem

good assessment of the patient’s biological status must

Osteosinthesys in Subtrochanteric Pathologic Bone Fractures. Clinical Challenges

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Figure 4. A. Te first pathologic fracture occurred in the sub trochanteric area and it was stabilized with a long gamma nail.

B. After 8 months the patient presents at the hospital with pain in the left arm - a humeral shaft fracture is depicted on x-rays

and intramedullary nailing is done to the humerus. C. After another 10 months the patients suffers a sub trochanteric fracture

to the contralateral femur

be performed, as more complications may appear if the

bone stock is of extremely low quality.

Revision surgery was not a good choice as the

patient’s biological state was altered at the time of the

complication. Te surgical options must be weighed

carefully as there can be situations when surgery, if

performed, may cause a decline in the patient’s current

state.

Case No 4. Tis 63 years old female is one of our

most special cases

- 3 consecutive pathologic bone

fractures in a patient with metastatic bone disease. Te

patient suffered from mammary neoplasm

(radical

mastectomy), with pelvic and spinal metastatases.

Te first pathologic fracture occurred in the sub

trochanteric area and it was stabilized with a long

gamma nail. After 8 months the patient presents at the

hospital with pain in the left arm - a humeral shaft

Figure 5. Te result of our surgery can be seen

fracture is depicted on x-rays and intramedullary nailing

on this AP X-ray of the patient’s left hip

is done to the humerus. After another 10 months the

patients suffers a sub trochanteric fracture to the

contralateral femur. Tere were no signs of implant

patient will undergo surgery, despite all the associated

failure of the first two implants which allowed the

risks. Closed reduction and internal fixation (Figure 5)

patient to be able to ambulate by herself.

was chosen for this patient, as the surgery is minimally

Tere was a time span of 18 months from the first

invasive and the implant allows for early patient

fracture fixation until the occurrence of the third

mobilization. Te patient was discharged after 7 days

fracture.

with the indications of undergoing strict physical

Case No 5. An 85 years male was addressed to our

therapy until he is able to walk without the aid of

clinic through the emergency department after he had

another person

(with auxiliary support). Closed

suffered a fall from his own height. He was known to

reduction and internal fixation with the aid of

suffer from pulmonary metastases from an operated

intramedullary implants was and will always be a very

urinary bladder tumor. He also had numerous other

good treatment option for patients that can’t undergo

subsequent medical events such as an aortic bypass

extensive surgery with large approaches and important

surgery, respiratory, cardiac and renal insufficiency and

quantities of blood loss. Te implant is very sturdy, and

Alzheimer’s disease. Te family’s desire was that the

given that the fracture will consolidate, the failure risk is

Mioc et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

Figure 6. A. Initial AP X-ray of the pelvis which reveals the un displaced fracture. B. 2 weeks later the fracture has become displaced

and requires surgical care. C. Te postoperative X-ray reveals proper fixation of the implant and early mobilization is indicated

small. Te functional results are also satisfactory and the

carcinoma, one prostatic adenocarcinoma and one

patient regained painless motion of his lower limb.

urinary bladder carcinoma.

Case No 6. A 78 years old patient had pain in his

left thigh the first time he came to our clinic. He was

Discussions

known to have operated brain metastases (4 years ago),

the original tumor being a prostatic adenocarcinoma.

Tere is a multitude of complications known to

Since the fracture was not displaced on the first X-ray

appear in the treatment of pathologic bone fractures,

(Figure 6A) we opted for conservatory treatment and we

and they are really tied together to the type of implant,

told the patient to come for a re-evaluation in 2 weeks.

fracture pattern and the biologic state of the patient

His follow-up was not as expected, as the fracture had

[4,5]. As seen above, implant failure in these type of

displaced

(Figure

6B). Surgical treatment was then

patients is a known fact, described to occur often. When

advised in order to maintain patient’s mobility and

properly assessing a patient for implant choice, one

quality of life. Te postoperative X-ray (Figure 6C) had

must take into consideration every aspect that my lead

a good aspect, thus the patient was allowed to perform

to failure. Insufficient bone stock, patient comorbidities,

usual movements and to walk as soon as possible.

radiotherapy and chemotherapy are all factors that can

Surgery and osteosinthesys is a strong indication in

negatively influence the patient’s local healing process.

these patients because it allows them to preserve their

Te main goal of performing surgery on a metastatic

quality of life despite of the terminal illness that affects

fractured bone is to allow for fast mobilization, a cleaner

them. Palliation has become a very important aspect in

rehabilitation and proper social re-integration.

the treatment of cancer patients, when radical resection

Te proper implant for our second case would have

is no longer a viable alternative.

been a long stem hip prosthesis due to the malignant

involvement of the femoral neck that had indications for

Results

resection as well. Subtrochanteric fractures naturally

require a dyaphiseal intramedullary implant that extends

Out of 108 patients admitted in our clinic with the

proximally up until the neck and head of the femur. Tis

sub trochanteric fracture diagnosis, 6 had pathologic

type of implant forms a bridge from the femoral neck

fractures, having additional pre-diagnosed malignancies

region until the medial dyaphiseal portion. In order to

or were diagnosed with one at admittance. Tere were 3

ensure proper stability, the implant needs to have strong

females and 3 male at which we encountered a number

bone support at its fixation points. By the nature of the

of 7 fractures (one bilateral) with the mean age being

disease, some cancer patients with pathologic fractures

68.5 years old (50-86). One patient was treated with a

may lack that proper bone density or they may present

revision hip prosthesis (Revitan), 4 with long gamma

with multiple bone lytic lesions. In order to make such an

nails (Stryker) and 2 were treated conservatively due to

assessment, one would need at least a simple CT scan of

different causes. Tere was one superficial wound

the lesion in cause. Prejbeanu et al. suggested using

infection and one implant failure (gamma nail) at 8

polymethylmetacrylate cement spacers to fill long bone

months after surgery. Histopathological examinations

defects such as lytic lesions or post-resection gaps. Tey

revealed

3 mammary neoplasms, one pulmonary

found no immediate complications and no implant

Osteosinthesys in Subtrochanteric Pathologic Bone Fractures. Clinical Challenges

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

failures, while allowing the patient to bear weight right

Conclusion

after the surgery

[6]. Furthermore, a formation of a

“healing membrane” has been described after PMMA

Subtrochanteric pathologic fractures are often a

spacer usage. Tis membrane acts as a nurturing

very difficult to stabilize. Cancer patients can have

environment for the bone, stimulating consolidation and

besides the obvious fracture, other associated pathologies

promoting revascularization for the future bone graft if

due to the tumor process or the treatment they are

one is needed [7].

receiving. Implant failure occurs due to the lack of

Long stem hip prosthesis reconstruction is a viable

healthy bone, segmental defects and alterations in the

solution for sub trochanteric pathologic bone fractures.

bone healing mechanism. Even so, most postoperative

Tey are strongly indicated especially for patients with

complications are not related to implant failure, but

fracture displacement, a higher life expectancy, and they

instead are based on the weakened patient status. Tere

are the treatment of choice especially for surgeons with

are options for aiding the internal fixation such as

an experience greater than 10 years. Te same authors

PMMA spacers, vascularized bone auto grafts and bone

performed a peer-review on the current literature in

substituents that are currently in development by the

matter and they came to the conclusion that most

pharmaceutical industry. We believe that the long

authors reported a lower rate of complication when

gamma nail is an implant that handles biomechanical

performing a reconstruction with an endoprosthesis.

forces very well given that proper investigations are

Also, the implant failure and re-intervention rates were

performed before surgery and preoperative planning is

lower regarding the prosthesis technique requiring a

done with care. Tis type of fixation allows the patient

much more experienced surgeon [8].

to have no restrictions regarding movement

Samsani et al conducted a study on 36 patients with

postoperatively and hastens the rehabilitation process.

sub trochanteric metastatic bone disease treated with

Te key to a successful management of cancer patients

long gamma nail fixation. From a number of

with fractures is a good interdisciplinary collaboration

implants they had a number of 14 various complications

between the orthopedic surgeon, the oncologist and the

such as renal and cardiac failure, chest infection, broken

radiologist.

distal screws, distal migration of the nail and cephalic

screw cut-out [9]. Implant failure in sub trochanteric

pathologic fractures is a known fact that is often induced

References

by the lack of fracture consolidation. Even if most of the

times the fixation is very good, hardware exchange is

Swanson KC, Pritchard DJ, Sim FH. Surgical

recommended if there are no signs of fracture healing

treatment of metastatic disease of the femur. J Am Acad

within six months postoperatively [10].

Orthop Surg 2000;8:56-65.

Te association of 3 pathologic bone fractures (as

Scully SP, Ghert MA, Zurakowski D, Tompson RC,

seen in case no. 4) makes this case extremely interesting,

Gebhardt MC. Pathologic fracture in osteosarcoma:

especially that we managed to have a favorable outcome

prognostic importance and treatment implications. J

and no implant failures up until now We can safely

Bone Joint Surg Am 2002;84-A (1):49-57.

conclude that the choice of treatment achieved its goal

Sternheim A, Saidi K, Lochab J, O’Donnell PW,

of giving the patient mobility without implant failure

Eward WC, Griffin A, Wunder JS, Ferguson P.

during the process of tumor treatment (chemotherapy,

Internal fixation of radiation-induced pathological

radiotherapy). It is also very important that the

fractures of the femur has a high rate of failure. Bone

orthopedic surgeon has a very good relation with the

Joint J 2013;95-B(8):1144-8.

oncology department and that both of the treatments

Kerr PS, Jackson M, Atkins RM. Cardiac arrest during

are conducted with ease.

intramedullary nailing for femoral metastasis. J Bone

Despite the obvious rate of implant failure,

Joint Surg 1993;75:972-3.

intramedullary implants represent a good treatment for

Weikert DR, Schwartz HS. Intramedullary nailing for

such complicated cases. Te incision is small, bleeding is

impending pathological subtrochanteric fractures. J

minimal, infection rates are not higher than plating and

Bone Joint Surg 1991;73:668-70.

the design of the implants allows for early mobilization.

Prejbeanu R, Daliborca VD, Dumitrascu V, Vermesan

Te long gamma nail has been found suitable for the

D, Mioc ML, Abbinante A, Cagiano R. Application of

treatment of impending pathologic bone fractures also.

acrylic spacers for long bone defects after tumoral

Good results have been published by many authors over

resections.

Eur Rev Med Pharmacol Sci

the last years [11,12,13].

2013;17(17):2366-71.

Mioc et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

7. Biau DJ, Pannier S, Masquelet AC, Glorion C. Case

metastatic

fractures.

Acta

Orthop Belg

report: reconstruction of a 16-cm diaphyseal defect after

2012;78(4):552-7.

Ewing’s resection in a child. Clin Orthop Relat Res

11. van Doorn R, Stapert JW. Treatment of impending and

2009;467:572-7.

actual pathological femoral fractures with the long

8. Steensma M, Healey JH. Trends in the surgical

Gamma nail in Te Netherlands. Eur J Surg

treatment of pathologic proximal femur fractures among

2000;166(3):247-54.

Musculoskeletal Tumor Society members. Clin Orthop

12. Edwards SA, Pandit HG, Clarke HJ. Te treatment of

Relat Res 2013;471(6):2000-6.

impending and existing pathological femoral fractures

9. Samsani SR, Panikkar V, Georgiannos D,

using the long gamma nail. Injury 2001;32(4):299-

Calthorpe D. Subtrochanteric metastatic lesions

306.

treated with the long gamma nail. Int Orthop

13. Moholkar K, Mohan R, Grigoris P. Te Long Gamma

2003;27(5):298-302.

Nail for stabilization of existing and impending

10. Maes M, Deboer Y, Brabants K. Failure of the

pathological fractures of the femur: an analysis of 48

titanium trochanteric gamma nail in ununited

cases. Acta Orthop Belg 2004;70(5):429-34.

Osteosinthesys in Subtrochanteric Pathologic Bone Fractures. Clinical Challenges

Transmittal Letter

In consideration of the Medical Connections/Conexiuni Medicale taking action in reviewing and

editing the above-named Article, effective upon acceptance of the Article by the Medical Connections/

Conexiuni Medicale (hereinafter reffered to as Med Con), the Autor(s) hereby assign(s) to the Med Con,

its legal representatives, successors and assigns, all publishing rights and each and every other right to the

Article throughout the world, in any language and in any medium, whether as an audiovizual work,

collective work, compilation, derivative work, joint work, literary work, phonorecord, pictorial, graphic or

sulptural work, sound recording, work of visual art, computer program, or any other medium now existing

or which hereafter may come into existence, including the copyright and the right to register the copyright

as well as the right to secure any renewals, reissues, and extensions of any such copyrights in Romania or

in any foreign country. Author(s) may request permission to reuse the manuscript or portions thereof.

Such requests must be in writing and permission by the Med Con shall not be unreasonably withheld. Te

Author(s) appoint(s) the Med Con as the Author’s(s’) attorney-in-fact to execute any documents the Med

Con deems necessary to record any of these grants with the Romanian copyright office or elsewhere. Te

Autor(s) also warrant(s) to the Med Con that the Article is original work of the Author(s) except for

material in the public domain and such excerpts from other works as may be included with the prior

written permission of the copyright owners; that the Article has not been previously published, submitted,

or accepted for publication elsewhere; that the Author(s) have no relationship, financial or otherwise, with

any manufacturers or distributors of products evaluated in this paper, or alternatively any such relationship

has been disclosed in a footnote to the paper, or the requirement is irrelevant to this paper.

Manuscript Title: _ __________________________________________________________

Name:

Signature/Date:

_ ___________________________________

Please fax this signed form to the Med Con Editorial Office.

Fax: +40-261-710456

Original articles

BLOOD ASSESSMENT OF SOME ANTI-INFLAMMATORY

CYTOKINES IN PSORIATIC ARTHRITIS

Camelia Ciacli¹, Maria Puschita¹, CameliaVidita Gurban²

¹Department of Immunology, Faculty of General Medicine, Pharmacy and Dental Medicine from „VasileGoldis” Western

University of Arad, Romania, ²Department of Biochemistry, University of Medicine and Pharmacy “Victor Babeș”,

Timișoara, Romania

Address for correspondence:

Camelia Ciacli, MD PhD

Faculty of General Medicine, Pharmacy and Dental Medicine , ”Vasile Goldiș” Western University of Arad

1 Feleacului Street, Arad, Romania

Email: cciacli@yahoo.com

Received: 05.05.2015

Accepted: 30.05.2015

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 17-21

Abstract

Introduction

Aim: Our aim is to assess comparative interleukin 4

Te involvement of numerous cytokines in

and interleukin 13 levels in serum of patients with

inflammatory disorders at blood level for psoriatic

psoriatic and rheumatoid arthritis compared to a control

arthritis generates a permanent antagonism between

group in order to assess aspects of the systemic immune

pro-inflammatory and anti-inflammatorycytokines

response.

[1,2]. Te existing cooperation, in order to naturally

Methods: Te study was performed on three groups:

suppress the pro-inflammatory effect of interleukin 1

group 1 consists of 27 patients with psoriatic arthritis,

(IL-1) and the alpha tumour necrosis factor (TNF-α),

group

2 consists of

21 patients with rheumatoid

determine the increased expression of interleukin-4 (IL-

arthritis, and the control group consists of 20 healthy

4) andinterleukin 13 (IL-13) which have a protective

patients. For each of these groups we have identified the

role in the inflamed synovia [3,4,5,6].

anti-inflammatory cytokines in blood.

Interleukin 4 is a cytokine synthesized by TCD4+

Results: In group 1 serum IL-4 in most patients

lymphocytes of T2 type, being characteristic for this

showed no detectable serum concentration, and IL-13

subset of lymphocytes. In addition to these lymphocytes

values were between 2.67 and 4.99 pg/ml, p₁<0.01-ES.

interleukin 4 is also secreted by basophils and mastocytes

In group 2 serum IL-4 in most patients showed no

[7,8,9,10]. Te results of the comparative study on the

detectable serum concentration, and IL-13 values were

role of interleukin

4 in the occurrence of psoriatic

between 2.21 and 13.32 pg/ml, p₂<0.002-ES. In the

arthritis and rheumatoid arthritis have shown that this

control group IL-4 was not detected in serum, serum

cytokine causes besides an anti-inflammatory action

IL-13 values were between 2.05 and 3.35 pg/ml.

also an inhibitory action insynovial cells proliferation,

Conclusion: Tere are significant differences

reduction of collagenase synthesis and augmentation of

regarding the profile of antiinflamamtory cytokines in the

IL 1Ra synoviocytessynthesis [4,6].

serum of patients with psoriatic and rheumatoid arthritis.

Interleukin

13 has “IL-4” likefunctions but less

Keywords: psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis,

intense. Te source of interleukin-13 is represented by

anti-inflammatory cytokines

LTCD4+

(T0, T1 and T2), and LTCD8+.

Blood Assessment of Some Anti-Inflammatory Cytokines in Psoriatic Arthritis

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Interleukin

13 has both inhibitory and stimulating

criteria and with rheumatoid arthritis diagnosed according

activity for themononuclear/macrophage system

to the criteria of the American Association of Rheumatology.

function. Tus, interleukin-13 inhibits the synthesis of

All patients had a mean duration of illness for approximately

pro-inflammatory cytokines: IL-1, IL-1, IL-6, TNF-α,

36 months, were in the acute phase of the diseaseand also

IFN-γ, as well as that of chemokine at this level (IL-8).

not taking NSAIDs at least for one month prior to

Regarding interleukin

13 itsserum concentration in

enrolment. All patients underwent a general clinical

patients with psoriatic arthritis was lower than in

examination supplemented by laboratory investigations to

patients with rheumatoid arthritis. It was also observed

exclude the presence of other associated autoimmune

that all patients with psoriatic arthritis had higher

diseases, neoplastic process or a systemic infection.

concentrations of interleukin-13 in synovial fluid than

Exclusion criteria

in peripheral blood [7].

Given, as we already mentioned, the lack of

Te production and biological action of anti-

universally accepted diagnostic criteria for a particular

inflammatory cytokines in psoriatic arthritis have been

accuracy in positive diagnosis for patients included in

studied in particular for animal models. Extrapolation

the study we had to exclude many diseases that

of the results obtained in these studies to humans is not

sometimes on superficial examination, this disease can

always sufficient and real. Tere are relatively few

be confused with. Tus, we excluded patients

reported studies that evaluatethe blood level ofanti-

with:ankylosing spondylitis, osteoarthritis, seronegative

inflammatory cytokines in vivo.Tese findings formed

entesophatyarthropathy

syndrome,

enteropathic

the basis of our personal interest towards the study of

arthritis in colitis ulcerosa and Crohn’s disease, Behcet’s

anti-inflammatory cytokines in psoriatic arthritis

syndrome, Whipple disease,gout, lupus arthritis, septic

compared to a control group and to rheumatoid

arthritis,

Reiter-Fiessinger-Leroy’s

syndrome,

arthritis, in order to assess aspects of the systemic

degenerative arthritis with Heberden and Bouchard

immune response that exists in these diseases.

nodules, disease of bone metabolism diagnosis based on

a detailed case history, clinical examination and

Aim of the study

laboratory investigation

(Paget’s disease, Cushing’s

syndrome, multiple myeloma, Hodgkin’s lymphoma,

Our aim is to assess comparative interleukin 4 and

etc.), alcohol consumers, syndrome of malnutrition,

interleukin 13 levels in serum of patients with psoriatic

vitamin D deficiency or treatment with impact on bone

and rheumatoid arthritis compared to a control group

metabolism, patients who received treatment in the past

in order to assess aspects of the systemic immune

12 months with corticosteroids or methotrexate, other

response.

conditions requiring glucocorticoid long treatment

(over

6 months), patients who have received a

Materials and methods

supplement of calcium or vitamin D, sustained physical

activity in the past 12 months, women with ages under

Te study was performed on three groups of

40 yearsin early menopause of different etiologies

patients:

(surgical or drug induced).

Group 1 - patients with psoriatic arthritis

Peripheral blood was collected from each patient

diagnosed according to the Classification Criteria for

and stored at -70°C until measurements.

Psoriatic Arthritis

(CASPAR) criteria. Tis group

Interleukin 4 determination

included 27 patients (n=27),15 men and 12 women

Interleukin 4 (IL-4) was determined by sandwich

between the ages of 27-50 years.

enzyme immunoassay technique ELISA

(Enzyme

Group 2 - patients with rheumatoid arthritis

Linked Immuno Assay Sorbate) using ELISA Endogen,

diagnosed according to the criteria of the American

Woburg, MA, USA kit (sensitivity <2 pg / ml, the

Rheumatology Association. It included

21 patients

accuracy of reproducibility between measurements is

(n=21), 13 women and 8 men aged between 25-52 years.

CV<10%). Te standard curve was constructed by

Te control group - healthy subjects with a mean

means of six standards: 0 pg/ml, 10.24 pg/ml, 25.5 pg/

age of 30 years without rheumatic, infectious, neoplastic

ml,

64 pg

/ ml,

160 pg/ml and

400pg/ml. For

or autoimmune diseases is composed of 20 patients

determination we used 50 µg of standard, respective

(n=20), 9 women and 11 men.

samples (serum and synovial fluid) in duplicate.

Inclusion criteria

Interleukin 13 determination

In our study we included patients aged 27-50 years

Interleukin 13 (IL-13) was determined by sandwich

diagnosed with psoriatic arthritis based on CASPAR

enzyme immunoassay technique ELISA

(Enzyme

Ciacli et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

Linked Immuno Assay Sorbate) using ELISA, Bender

Medsystem, Vienna, Austria kit (sensitivity <2 pg/ml,

the accuracy of reproducibility between measurements

is CV=6.9%). Working technique has complied the

manufacturer’s instructions faithfully, on one hand, and

on the other hand all determinations were performed in

parallel samples.

Statistical analysis of the data

Statistical and graphical representations were made

by using the Microsoft Office Excel, with: descriptive

Figure 1. Mean serum levels of interleukin 13

statistical elements: arithmetic mean±standard deviation

for the analysed groups

(mean±SD); inferential statistics elements: t ‘Student

test. StudentT test was used to compare data from the

two groups to control group. Coefficient values were

Control group (healthy volunteers) interleukin-13

calculated: p₁ (between group 1 and control group), p₂

serum concentration had values between 2.05 and 3.35

(between group 2 and control group); p<0.05 has a

pg/ml (mean 2.12±0.51 pg/ml) (Figure 1).

statistically significant value.

Discussions

Results

Te production and biological action of anti-

Serum levels of interleukin 4 (IL-4)

inflammatory cytokines in psoriatic arthritis have been

Serum levels of interleukin-4 were determined by

studied mainly in animal models. Extrapolation of the

ELISA immunoassay method.

results obtained in these studies to humans is not always

Both in the group with psoriatic arthritis and in the

sufficient and real. Tere are relatively few reported

group with rheumatoid arthritis interleukin

4 serum

studies in humans that evaluate in vivo the blood level

concentration showed no detectablevalues in most

of anti-inflammatory cytokines.

patients (20 cases). In other patients, these values were

Inflammatory cytokines secreted by activated T

very low: 0.2 pg/ml, 0.3 pg/ml, 0.4 pg/ml, 1.1 pg/ml, 1.2

lymphocytes, in particular IL-13 represent the modulator

pg/ml, with a maximum value of 1.4 pg/ml. Tis suggests

factor of inflammation in autoimmune diseases [8].

that T2 lymphocytes, both in psoriatic arthritis as in

Te results of the comparative study made

rheumatoid arthritis are not enabled and do not secrete

regardingthe role that interleukin

13 plays in the

anti-inflammatory cytokines to counterbalance the effects

rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis showed that

of pro-inflammatory cytokines secreted by T1.

this cytokine determines besides the inflammatory

For the control group

(healthy volunteers)

action also an inhibitory action for synoviocytes

interleukin-4 was not detected in the serum, since for

proliferation, collagenase synthesis reduction and

them there is no immuno-inflammatory activitythat

augmentation of IL 1Ra synoviocytes synthesis [7].

requires activation of T2 lymphocytes to secrete anti-

In addition, these studies showed that blood levels

inflammatory cytokines and thus to counteract the

of this cytokine arenot significantly higher than in

action of pro-inflammatory cytokines.

healthy subjects for psoriatic arthritis, unlike rheumatoid

Serum levels of interleukin 13 (IL-13)

arthritis where the IL

13 concentration is greatly

Serum levels of interleukin-13 were determined by

increased, and the blood levels of interleukin

13 in

ELISA immunoassay method.

patients with rheumatoid arthritis correlate well with

Group 1 (patients with psoriatic arthritis) serum

synovial fluid levels, correlation that does not exist for

concentration of interleukin-13 had values between

psoriatic arthritis, where blood levels of interleukin 13 is

2.67 and

4.99 pg/ml

(mean

3.22±1.45 pg/ml;

not greatly increased [9].

p₁<0.01-S, statistically significant as compared with

Our study results demonstrate that in the peripheral

control group).

blood from healthy individuals no interleukin

4 is

Group

(patients with rheumatoid arthritis)

highlighted. It is considered that our results fall within

interleukin-13 serum concentration had values between

the normal serum values of this cytokine, because

2.21 and

13.32 pg/ml

(mean

10.2±1.48 pg/ml;

ELISA kit manufacturer results (Endogen Inc.) also

p₂<0.002-ES, highly statistically significant as compared

show undetectable serum levels in healthy individuals

with control group).

investigated, considering them normal values.

Blood Assessment of Some Anti-Inflammatory Cytokines in Psoriatic Arthritis

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

For groups with psoriatic and rheumatoid arthritis,

cytokines, which makes it impossible to keep T1/T2

serum levels of interleukin-4 are extremely low, at times

balance.

below detection kits used. Tese results demonstrate

By determining blood interleukin

13, our

that T2 lymphocytes are not activated and do not

studyshowed no significant changes between patients

secrete anti-inflammatory cytokines to counterbalance

with psoriatic arthritis

(mean

3.22±1.45 pg/ml,

the effects of pro-inflammatory cytokines secreted by

p₁<0.01) and healthy control group (mean 2.12±0.51

T1 lymphocytes.

pg/ml), while for patients with rheumatoid arthritis this

Our research revealed also that blood levels of

cytokine concentration is greatly increased (10.2±1.48,

interleukin-13 are increased both in patients with

p₂<0.002) as compared to healthy control group and

rheumatoid arthritis and in those with psoriatic arthritis

patients with psoriatic arthritis.

but for the last ones the difference compared to the

Tus, our study shows that the systemic

control group is nothigh (but still statistically significant).

productionpattern of interleukin-13 may influence the

Corroborating the results of our study on serum

clinical picture of arthritis occurrence with the

inflammatory cytokines profile one can say that T2

appearance of psoriatic respectively rheumatoid arthritis

lymphocytes activation in psoriatic arthritis and

also reflecting the existence of a different pathogenetic

inflammatory cytokine secretion to maintain T1/T2

mechanisms involved in inflammatory joint diseases.

balance is not optimal.

Tese results are not surprising, and our personal

Conclusions

interest to study this anti-inflammatory cytokine started

from a known fact that IL-13 production depends on

Te personal contribution of our study is to

activated T helper lymphocytes, lymphocytes that play

demonstrate that, at blood level for psoriatic arthritis

an important role both in psoriatic arthritis and in

there is not a necessary and sufficient production of

rheumatoid arthritis. In both types of arthritis, psoriatic

inflammatory cytokines (IL-4 was below the detection

and rheumatoid, T helper lymphocyte number is

limit of the kit used, and IL-13 recording results were

increased both in blood and synovial fluid, but there are

close to the healthy control group) so that there is

some differences. Tus, in patients with rheumatoid

noT1/T2 balance. It follows therefore that in psoriatic

arthritis, blood level, there is a surplus of CD4 T helper

arthritis the counteraction of pro-inflammatory

lymphocytes and a deficiency of CD8 T lymphocytes -

cytokines in blood levels is not optimal. In view of these

which is not observed in psoriatic arthritis or healthy

results it can be stated that interleukin 13 may find a

control group [7].

role in the therapeutic arsenal of psoriatic arthritis as

To evaluate the role of T2 lymphocytes in psoriatic

demonstrated in animal models.

arthritis in our study we determined the serum

concentration of the interleukin-4 - prototype of T2

cytokine, and interleukin-13. We have compared the

References

results with those obtained from the serum of healthy

control group and also with the serum of patients with

1. Mosmann TR, Cofmann RL: T1 and T2 cells:

rheumatoid arthritis.

differnt patterns of lymphokine secretion lead to different

In our study we included patients with acute phase

functional properties. Annu Rev Immunol 1989;7:145-

psoriatic arthritis disease because it was assumed that at

73.

this stage cytokine profile changes are most pronounced,

2. Roncarolo MG, Levings MK. Te role of different

being evident not only in the affected joints but also in

subsets of T regulatory cells in controlling autoimmunity.

the serum of patients.

Curr Opin Immunol 2000;12(6):676-83.

Our study showed significant differences in terms of

3. Elkayam O, Yaron I, Shirazi I, Yaron M, Caspi D.

anti-inflammatory cytokine profile forpatients with

Serum level of lL-10,IL-6, IL-1Ra and sIL-2R in

psoriatic arthritis serum compared with healthy subjects

patients with psoriatic arthritis. Rheumatol Int

and patients with rheumatoid arthritis.While at blood

2000;19(3):101-5.

level in health control group interleukin

4 was not

4. Gomi T, Shiohara T, Munakata T, Imanishi K,

detected, for psoriatic and rheumatoid arthritis groups

NagashimaU. Inteleukin 1α, tumor necrosis factor α

its concentration was very low, in some cases even below

and interferon γ in psoriasis. Arch Dermatol

the limit of detection of the kit used. It can be concluded

1991;127(6): 827-30.

therefore, that at blood levels in psoriatic arthritis and in

5. Houssiau FA. Cytokines in psoriatic arthritis. Clin

rheumatoid arthritis there is a lack of anti-inflammatory

Rheumatol 1999;14 Suppl 2:10-3.

Ciacli et al

Medical Connections/Conexiuni Medicale

Conflict-of-Interest Statement

Medical Connections/Conexiuni Medicale (Med Con) requires all authors and reviewers to declare any

conflicts of interest that may be inherent in their submissions.

Conflict of interest for a given manuscript exists when a participant in the peer review and publication

process-author, reviewer, or editor - has ties to activities that could inappropriately influence his or her

judgment, whether or not judgment is in fact affected.

Financial relationships with industry, for example, through employment, consultancies, stock

ownership, honoraria, expert testimony, either directly or through immediate family, are usually considered

to be the most important conflicts of interest. However, conflicts can occur for other reasons, such as

personal relationships, academic competition, and intellectual passion.

Public trust in the peer review process and the credibility of published articles depend in part on how

well conflict of interest is handled during writing, peer review, and editorial decision making. Bias can

often be identified and eliminated by careful attention to the scientific methods and conclusions of the

work. Financial relationships and their effects are less easily detected than other conflicts of interest.

Participants in peer review and publication should disclose their conflicting interests, and the information

should be made available so that others can judge their effects for themselves.

Authors: When they submit a manuscript, whether an article or a letter, authors are responsible for

recognizing and disclosing financial and other conflicts of interest that might bias their work. Tey should

acknowledge in the manuscript all financial support for the work and other financial or personal

connections to the work.

Reviewers: External peer reviewers should disclose to editors any conflicts of interest that could bias

their opinions of the manuscript, and they should disqualify themselves from reviewing specific

manuscripts if they believe it appropriate. Te editors must be made aware of reviewers’ conflicts of interest

to interpret the reviews and judge for themselves whether the reviewer should be disqualified. Reviewers

should not use knowledge of the work, before its publication, to further their own interests.

Manuscript Title: _ __________________________________________________________

 I declare no conflict of interest

 I declare the following potential conflict of interest:

_ _________________________________________________________________________

_ _________________________________

Name

Signature/Date

Please fax or mail this signed form to the Med Con Editorial Office.

Fax: +40-261-710456

Mail: colmedsm@gmail.com

Original articles

CLINICAL SIGNIFICANCE OF FERRITIN MEASUREMENT IN PATIENTS

WITH DIFFERENT STAGES OF RHEUMATOID ARTHRITIS

Manole Cojocaru¹, Elena Rusu², Inimioara Mihaela Cojocaru³, Bogdan Chicoş⁴, Isabela Siloşi⁵

¹Department of Physiology, Faculty of Medicine, “Titu Maiorescu” University, Bucharest, Romania, ²Department of

Biochemistry, Faculty of Dental Medicine, “Titu Maiorescu” University, Bucharest, Romania, ³Department of Neurology,

“Carol Davila” University of Medicine and Pharmacy, Bucharest, Romania, ⁴Clinical Center for Rheumatic Disease “Dr.

Ion Stoia” Bucharest, ⁵Department of Immunology, Faculty of Medicine, University of Medicine and Pharmacy, Craiova,

Romania

Address for correspondence:

Cojocaru Manole MD, PhD

5 Tomas Masaryk St., Sector 2, Postal Code 020983, Bucharest, Romania

E-mail: mancojocaru@yahoo.com

Received: 10.05.2015

Accepted: 01.06.2015

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 23-26

Abstract

with different stages of RA, before treatment, the increase

of serum ferritin levels were significant

(ranges from

Background: Serum ferritin is generally considered

57.14 ng/mL-145.17 ng/mL, mean value 129.4±10.5

the best clinical measure of body iron stores. Over the

ng/mL) vs. normal controls’ (ranges from 41.45-55.76

last few years, accumulating data have implicated a role

ng/mL, mean value 51.3±4.7 ng/mL; p<0.01). Seventeen

for ferritin as a signaling molecule and direct mediator

(40%) patients with signs of inflammation (C-reactive

of the immune system. Serum ferritin has recently been

protein 60.16±4.86 mg/L, range 46.14 to 84.18 mg/L)

observed to be elevated in various autoimmune diseases.

had a significantly (p<0.01) higher serum ferritin level.

Objectives: To evaluate serum ferritin in blood

Tis was mainly due to the increased oxidative stress and

samples from patients with different stages of

to the extinction of the inflammatory process. Tree

rheumatoid arthritis

(RA) before treatment and to

(7%) patients with RA had hyperferritinemia that did

investigate the relationship to clinical outcome.

not correlate with elevated titers of rheumatoid factor or

Materials and methods: Te study was carried out

anti-cyclic citrullinated peptide antibodies.

before therapy, in a group of 41 patients with different

Conclusion: In RA, there was a significant correlation

stages of RA, ranging in age between 28-65 years. Te

between serum ferritin, C-reactive protein and erythrocyte

serum values of ferritin were evaluated in a group of 24

sedimentation rate. Serum ferritin is associated with the

controls presenting no signs of rheumatic disease. Te

systemic inflammatory activity of RA. Serum ferritin was

serum ferritin levels were measured by ELISA. Data

the superior indicator for disease status.

were reported as means ±SD with 95% confidence

Keywords: rheumatoid arthritis, ferritin, disease

limits. Te statistical significance of difference was

severity

determined with Student’s t-test. Prevalence was

compared by the χ²test. Fisher’s exact test and linear

Introduction

regression were used. Correlation analyses were

performed by means of Pearson test.

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, recurrent

Results: Serum ferritin was significantly higher in

joint disorder, with a poorly understood pathogenesis

RA (levels are age and gender dependent). In patients

[1]. Symptoms and severity of RA vary from person to

Clinical Significance of Ferritin Measurement in Patients with Different Stages of Rheumatoid Arthritis

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

person and can change from day to day [2]. Rheumatoid

Results

arthritis tends to begin slowly with minor symptoms

that come and go, usually on both sides of the body, and

Disease activity was assessed using the DAS28 score.

progress over a period of weeks or months. Bouts of

Rheumatoid arthritis is a chronic disease, but the disease

disease activity are called flare-ups, while inactive periods

activity is a fluctuating process, showing great variation

are called remission [3,4].

even during the course of one day as well as longer time

Ferritin is known to be a pro-inflammatory

periods.

mediator inducing expression of pro-inflammatory

Serum ferritin levels correlated with conventional

molecules, yet it has opposing actions as a pro-

clinical and laboratory indices of disease activity such as

inflammatory and as an immunosuppressant. Ferritin is

erythrocyte sedimentation rate (ESR) and C-reactive

a serum predictor of iron storage. Serum ferritin appears

protein

(CRP) levels. Significant associations were

to be a particularly sensitive index of iron status when

observed between ferritin and CRP and duration of

stores are low [5].

morning stiffness. No difference was observed between

High levels of serum ferritin have been associated with

men and women.

malignant disease and tissue damage. Hyperferritinemia

In patients with active RA, the serum levels of

has been rarely investigated in autoimmune diseases.

ferritin were significantly higher (129.4±10.5 ng/mL,

Factors that affect prognosis include rheumatoid factor, age

ranges from 57.14-145.17 ng/mL) as compared to those

at time of diagnosis, overall health, and whether

of the control group (51.3±4.7 ng/mL, ranges from

complications have developed [6].

41.45-55.76 ng/mL) (p<0.01) (Figure 1).

At present, no single test of disease activity in RA is

In 30 patients with RA in remission, the serum

effective because RA may cause various kinds of

levels of ferritin were significantly higher (72.7±8.2 ng/

symptoms and signs. Te DAS28 score is used

extensively to evaluate disease activity in patients with

RA. DAS28 is a composite index that provides clinicians

with a simple and objective assessment of the patient’s

level of disease activity and progression [7,8].

Material and Methods

Study group

Tis study involved patients with RA diagnosed

according to the 1987 revised criteria of the American

College of Rheumatology

(formerly, the American

Rheumatism Association). Serum ferritin levels were

Figure 1. Mean value of the serum ferritin concentrations

determined in 41 untreated patients (28 women and 13

in patients with active rheumatoid arthritis,

men), with different stages of RA (aged 53.76±14.2

as compared to controls

years, age range

28-65, mean of arthritis duration

12.4±7.6 years). All patients fulfilled the American

College of Rheumatology criteria for RA. Serum ferritin

levels were measured by ELISA. Te second group was

of 30 patients in remission.

Control group

Serum ferritin levels were determined in 24 healthy

subjects (19 women and 5 men, aged 34.9±7.7 years,

age range 27-54).

Statistical analysis

Data were summarized as mean value (x)±SD. Te

statistical significance of difference was determined with

Student’s t-test. Prevalence was compared by the χ²test.

Fisher’s exact test and linear regression were used.

Figure 2. Mean value of the serum ferritin concentrations

Correlation analyses were performed by means of

in patients with rheumatoid arthritis in remission

Pearson test.

as compared to controls

Cojocaru et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

mL, ranges 43.35 to 95.27 ng/mL) as compared to

iron is sequestered by ferritin in a nontoxic and readily

those of the control group (51.3±4.7 ng/mL, ranges

available form in a cell. Ferritin is composed of

from 41.45-55.76 ng/mL) (p<0.01) (Figure 2).

subunits of different proportions of two functionally

Tere was a significant correlation between ferritin

distinct subunits: ferritin H and L. Serum ferritin

(129.4±10.5 ng/mL, range 57.14 ng/mL to 145.17 ng/

concentration as an index of storage iron in RA. Any

mL), and morning stiffness duration

(r=0.478;

inflammatory disorder can raise the ferritin level [15].

p=0.026). Serum ferritin levels also correlated positively

Serum ferritin level is a marker of body iron stores

with that of CRP (60.16±4.86 mg/L, range 46.14 to

and may be an indicator of iron deficiency in patients

84.18 mg/L) (r=0.613, p<0.01).

with chronic inflammation such as RA [13]. Te present

Ferritin was found to be higher in serum of patients

findings agree with a previous report of high serum

with RA and the level correlated with the disease activity

ferritin levels in RA patients compared to healthy

and joint destruction. No significant correlation was

controls [16]. Tus, serum ferritin is an index of iron

present between ferritin level and disease duration.

stores also in RA. In active disease, higher than expected

Tree (7%) patients with RA had hyperferritinemia

values of serum ferritin are probably due to a shifting of

that did not correlate with elevated titers of rheumatoid

iron from the circulating pool to the reticuloendothelial

factor or anti-cyclic citrullinated peptide antibodies.

cells of the synovial membrane [17].

Hyperferritinemia is associated with inflammation,

Discussion

infections and malignancies [18]. High concentrations

of ferritin are found in the synovial fluid of RA patients,

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory

and in patients with juvenile RA correlates with disease

disease that may have a high impact on patients’ quality

activity [19]. Serum ferritin was shown to be a significant

of life as it is associated with disability, (co)morbidity

predictor of disease severity [20, 21].

and an increased mortality rate. Rheumatoid arthritis is

Further investigation into the mechanisms of

a chronic, systemic inflammatory disorder that primarily

ferritin in RA group is warranted.

affects joints [9]. It may result in deformed and painful

joints, which can lead to loss of function. Studies at

Conclusion

molecular/genetic levels continue to explore various

biomolecules as potential markers of the disease [10].

Te serum ferritin concentration may provide a

Ferritin has been implicated in various diseases and

useful indication of reduced body iron stores in patients

may be important in autoimmune conditions. Serum

with RA. Hyperferritinemia in RA correlates with

ferritin levels (acute phase reactant) were measured in

disease activity. Tis study indicates that serum ferritin,

patients with RA and the correlations of these parameters

among the various RA tests, is the most useful

with the disease activity score

(DAS28) were

biochemical marker for evaluating the disease activity of

investigated. Ferritin is a protein in the body that is used

patients with RA. Our study related to severity and

to store iron [11].

prognosis of RA demonstrated that serum ferritin was a

Te ferritin blood test can detect elevated or low

significant predictor of destruction of articular cartilage

levels of ferritin in the body, which may indicate disease

of joints. Further studies with large samples need to be

such as hemochromatosis, RA, certain cancers, anaemia,

done to confirm findings.

or iron deficiency. Te expression of ferritin is under

All authors have read and approved the final

delicate control and is regulated at both the

manuscript.

transcriptional and post-transcriptional levels by iron,

cytokines (tumour necrosis factor-alpha and interleukin-

1a), hormones, and oxidative stress [12].

References

Te immunological actions of ferritin include

binding to T lymphocytes, suppression of the delayed-

1. Scott DL, Wolfe F, Huizinga TW. Rheumatoid

type hypersensitivity, suppression of antibody

arthritis. Lancet 2010;376 (9746):1094-108.

production by B lymphocytes, and decreased

2. Wasserman AM. Diagnosis and Management of

phagocytosis of granulocytes [13].

Rheumatoid Arthritis. American Family Physician

Te ferritin test measures the amount of iron stored

2011;84 (11):1245-52.

in the body. Iron, an essential element for many important

3. Gramling A, O’Dell JR. Initial management of

cellular functions in all living organisms, can catalyse the

rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am

formation of potentially toxic free radicals [14]. Excessive

2012;38(2):311-25.

Clinical Significance of Ferritin Measurement in Patients with Different Stages of Rheumatoid Arthritis

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Baynes RD. Assessment of iron status. Clin Biochem

14.

Torti FM, Torti SV. Regulation of ferritin genes and

1996;29:209-15.

protein. Blood 2002;99:3505-16.

Orbach H, Zandman-Goddard G, Amital H, et al.

15.

Palermo C, Bongi SM, Bianucci G. Relationship

Novel biomarkers in autoimmune diseases. Ann NY

between serum ferritin, iron stores and disease activity in

Acad Sci 2007;1109:385-400.

rheumatoid arthritis. Ricerca in clinica e in laboratorio

Knovich MA, Storey JA, Coffman LG, Torti SV, Torti

1986;16:463-9.

FM. Ferritin for the clinician. Blood Reviews

16.

Blake DR, Bacon PA, Eastham EI, Brigham K.

2009;23:95-104.

Synovial fluid ferritin in rheumatoid arthritis. Br Med J

Zandman-Goddart G, Shoenfeld Y. Hyperferritinemia

1980;281:715-6.

in autoimmunity. Isr Med Assoc J 2008;10(1):83-4.

17.

Pelkonen P, Swanjung K, Siimes MA. Ferritinemia as

Zandman-Goddart G, Shoenfeld Y. Ferritin in

a indicator of systemic disease activity in children with

autoimmune diseases. Autoimmun Rev 2007;6:457-63.

systemic juvenile rheumatoid arthritis. Acta Paediatr

Hintze KJ, Teil EC. Cellular regulation and molecular

Scand 1986;75:64-8.

interactions of the ferritins. Cell Mol Life Sci

18.

Lim MK, Lee CK, Ju YS, et al. Serum ferritin as a

2006;63:591-600.

serological marker of activity in systemic lupus

10.

Bentley DP, Williams P. Serum ferritin concentration as

erythematosus. Rheumatol Int 2001;20:89-93.

an index of storage iron in rheumatoid arthritis. J Clin

19.

Beyan E, Beyan C, Demirezer A, Ertugrul E, Uzuner

Pathol 1974;27(10):786-8.

A. Te relationship between serum ferritin levels and

11.

Smith RJ, Davis P, Tomson AB, Wadsworth LD,

disease activity in systemic lupus erythematosus. Scand J

Fackre P. Serum ferritin levels in anemia of rheumatoid

Rheumatol 2003;32:225-8.

arthritis. J Rheumatol 1977;4(4):389-92.

20.

Hesselink DA, Aarden LA, Swak AJG. Profiles of the

12.

Yildirim K, Karatay S, Melikoglu MA, Gureser G, Ugur

acute-phase reactants C-reactive protein and ferritin

M, Senel K. Associations between Acute Phase Reactant

related to the disease course of patients with systemic

Levels and Disease Activity Score (DAS28) in Patients with

lupus erythematosus. Scand J Rheumatol 2003;32:151-

Rheumatoid Arthritis. Ann Clin Lab Sci 2004;34:423-6.

13.

Mainous AG, Wells BJ, Everett CJ, Gill JM, King

21.

You SA, Wang O. Ferritin in atherosclerosis. Clin

DE. Association of ferritin and lipids with C-reactive

Chim Acta 2005;357:1-16.

protein. Am J Cardiol 2004;93:559-62.

Cojocaru et al

Original articles

CAUSES OF DEATH IN CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA

Gabriela Ariadna Gavrilă¹, Romeo Gabriel Mihăilă²

¹Clinical Analysis Laboratory, Emergency Clinical Hospital of Sibiu County, ²Department of Internal Medicine, “Victor

Papilian” Faculty of Medicine, “Lucian Blaga” University of Sibiu

Address for correspondence

Dr. Gabriela Ariadna Gavrilă

Corneliu Coposu Avenue No. 2-4. 550245, Sibiu, Romania

Email: gabrielagavrilasb@gmail.com

Received: 15.06.2015

Accepted: 30.06.2015

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 27-30

Abstract

spread over a 10-23 years period, with similar survival as

the general population [1]. Tis applies to about 30% of

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a disease with

all CLL cases. On the other hand some patients die

slow clinical progression, extending between 10-23 years.

rapidly only 2-5 years after diagnosis, due to aggressive

Te potential cause of death may be independent of the

CLL development encumbered by multiple

disease evolution in 30% of cases. Te most common

complications. Most patients, with survival times

causes of death remain systemic infections

(especially

ranging from 5 to 10 years have initially a slowly disease

pneumonia and sepsis), bleeding, inanition and cachexia.

progress, followed by a terminal phase of 1 or 2 years.

Spontaneous clinical regression has been rarely reported.

During this phase there is a considerable morbidity, due

Our study intends to follow up the complications that lead

to the disease itself as well as the therapy complications.

to death in 74 patients with chronic lymphocytic leukemia,

Tis clinical variability is intensely studied.

admitted in the ward of Hematology of Emergency

During the asymptomatic initial phase, patients

Clinical Hospital Sibiu County, between 2008 and 2014.

retain their common life style, but during the terminal

Patients have been divided into two groups: 30 patients in

phase, the performances are modest, requiring recurrent

incipient stages of disease which did not require therapy

hospitalizations.

but only surveillance, and 44 patients with clinical disease

Raising awareness of risk factors like age, male

manifestations which needed chemotherapy. Any newly

gender, increased levels of beta 2-microglobulin, lactate

acquired symptom in patients with chronic lymphocytic

dehydrogenase and creatinine could allow early

leukemia raises suspicion of occurrence of a second primary

detection of the development of new cancer types [2].

neoplasia. Te most common complications which were

Progression rate of CLL is variable, with a phase of

the causes of death are infection and a second neoplasia.

leukemic cells replication, followed by progressive

Keywords: chronic lymphocytic leukemia,

accumulation of immune incompetent lymphocytes with

infections, a second neoplasia, death

long life. All the events that mark the natural history of

the disease, with accumulation of lymphocytes in tissues,

Introduction

are due to imbalance between proliferation and apoptosis.

T lymphocytes and stromal cells are involved in the same

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a disease

extent to support survival of B leukemic lymphocytes,

that can have an indolent clinical evolution which may

but while T cells have a short-term action, stromal cells

Causes of Death in Chronic Lymphocytic Leukemia

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

provide the long-term support [3]. Increasing mass of

Table I. associate infections in the group of patients with treated

CLL

leukemia may induce a failure of hematopoiesis with the

following consequences: anemia, thrombocytopenia,

Patients

Infections

neutropenia and their complications. Also, the immunity

decreases gradually, manifested by impaired humoral and

One type of infection**

47%

cellular immunity and the beginning of autoimmune

Microbial, viral and fungal infection

17.6 %

diseases. In advanced forms of CLL, the mass of leukemic

Microbial and fungal infection

17.6 %

cells leads in a direct way to hypersplenism, compressing

vital structures, hypermetabolism and cachexia.

Microbial and viral

11.8%

Except for the case of death induced by another

Viral and fungal infection

disease, untreated CLL is progressing inexorably towards

**microbial, viral or fungal

exitus, regardless of whether it occurs in 12 months or

20 years.

Objective: to identify the complications which

According to the number of infectious episodes, we

determine the causes of death in patients with CLL

recorded 4 patients with 2 or more successive microbial

admitted in our hospital.

infectious and 13 patients with a single infection.

Te second neoplasia

Materials and Methods

It was noticed that 9 patients (12%) of the total 74

CLL patients studied, developed a second neoplasia

Te study includes 74 patients with mean age of

throughout the disease evolution.

67.15±10.37 years, 40 women and 34 men, admitted in

Patients in the early stages of the disease

the Hematology Department of Emergency Clinical

In this group we have not registered any patient

Hospital Sibiu County, between

2008 and

2014,

with second neoplasia.

diagnosed with CLL. Te patients were monitored up

Previously chemotherapy-treated patients

to the conclusion of the study. Te cases of B cell

In the treated group of

44 patients,

9 cases

monoclonal lymphocytosis or lymphocytic lymphoma

(20.45%), with the mean age of

65.22±5.38 years

were excluded from the study.

developed throughout the evolution a second neoplasia.

Te patients were divided in two groups: 30 patients

Te mean time frame from the chemotherapy

at incipient stages of disease which do not require

administration up to the occurrence of the second

therapy but only surveillance (“watch and wait”), and

neoplasia was 49.33±20.5 months.

44 patients with clinical manifestations which needed

Te second cancer was located on skin in 6 cases (3

chemotherapy.

basal cell carcinomas, 2 squamous cell carcinomas, and

1 malignant melanoma), 2 cases of small cell lung

Results

carcinoma and 1 ovarian adenocarcinoma.

One of the patients also developed a relapse of the

Infectious complications

second cancer (squamous cell skin carcinomas), after 82

Of the 74 patients studied, 21 patients (37.8%) had

months of the first chemotherapy administration.

at least one infectious episode throughout the evolution

Tree patients who developed second neoplasia,

of the disease.

malignant melanoma, squamous cell carcinoma and

Patients in the early stages of the disease

small cell lung cancer, have died. Te presence of the

In this group, 4 patients out of 30 (13.3%) had one

second malignity was not correlated with the survival

infectious complications and no multiple infectious

(p=0.883) or with the stage of the disease (p=0.088).

episodes were registered.

Deaths

Previously chemotherapy-treated patients

From the whole group, 16 patients (21.6%) died

A number of 17 patients out of 44 showed infections

throughout the study, 12 of them (75%) being part of

throughout their disease evolution. Eight patients have

the treated group.

developed only one type of infectious complications

Patients in the early stages of the disease

(microbial, viral or fungal); the other 9 patients had

In this group only 4 deaths were registered (13.3%),

associated 2-3 different types of infection: microbial,

all the deceased patients are women with the mean age

fungal and viral infection

3 patients, microbial and

of 73.25±7.97 years. Te causes of death were: in 2 case

fungal 3 patients, microbial and viral 2 patients, viral

acute pulmonary edema, the third patient had stroke,

and fungal 1 patient (Table I).

and one patient developed sepsis.

Gavrilă et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

Previously chemotherapy-treated patients

Te infectious episodes frequency after

In the group who received chemotherapy,

chemotherapy treatment is much larger

(38.6%) in

patients died (27.27%); 7 men (58%) and 5 women

comparison with untreated patient group (13.3%). Half

(42%), the mean age of the group was 68.58±8.71 years;

of those patients who have presented infectious

the causes of death were the following: sepsis in

complications had multiple episodes, frequently with

patients, cardiac causes

(acute myocardial infarction,

varied etiology: microbial, fungal or viral. Infectious

arrhythmias, heart failure) in 5 patients, 1 case due to a

complications have imposed the delay of chemotherapy

pulmonary malignant tumor (small cells carcinoma) on

treatment for the patients and finally represented the

the left upper lobe with multiple secondary

cause of death. According to the etiologic spectrum, the

dissemination, and another patient due to blastic

microbial infections predominate, followed by the

transformation of a previously chronic myeloproliferative

fungal and viral.

syndrome.

Te most common causes of death in CLL remain

All those 5 deaths by sepsis, patients with mean age

severe systemic infections (in particular pneumonia and

66.8±5.38 years, took a microbial infection as a

sepsis), bleeding, inanition and cachexia. Spontaneous

starting point.

clinical regression has been rarely reported [4]. With all

Te causes of deaths are sown in figure 1. Te

therapeutic progress recorded in the last decade, the

infections plus second neoplasia represents 50% of the

infectious complication has a high rate of incidence and

total causes of death (Figure 1).

represents an important cause of morbidity and

mortality

[5]. Te spectrum of microbial infections

Discussions

depends on the treatment type [6,7].

Patients with CLL have a higher risk of developing

In our study we found that 37.8% of patients had at

a second malignancy, the commonly diagnosed types

least one infectious episode during disease evolution.

include: skin, prostate, breast, melanoma, lymphoma,

Te percentage increases to 38.6% among patients who

gastrointestinal and lung. Terapeutic schemes applied

have received chemotherapy, and is only

13.3% in

to symptomatic patients did not affect the subsequent

patients group without treatment. A substantial

risk of a second malignancy (p=0.49) [2]. Patients with

percentage (23.6%) of treated patients were recorded

CLL are predisposed to the development of a second

during disease evolution with

2 or more infectious

cancer due to the impairment of the immune system,

episodes, but in the untreated patients group no

the chemotherapy or of the genomic instability [8].

multiple infectious episodes are registered. Te most

CLL status is characterized by progressive impairment

frequent infectious complications are the microbial

in both cell-mediated immunity (natural killer defects,

infections, representing almost a half (48%) of the total

B-lymphocyte defects, quantitative and qualitative

infectious complications, then the fungal infections

abnormalities of T cells) as well as humoral-mediated

(28%), and the viral infections (24%).

immunity (low gamma globulin levels) [9]. Especially

It has been found that 9 patients (12%) of the total

nucleoside analog therapy makes the immunosuppression

74 CLL patients studied had developed a second

deeper by affecting all elements of the immune system

neoplasia throughout the evolution. All these patients

and favoring infectious diseases and a second neoplasia.

come from treated patients.

In the majority of cases, the second malignancy develops

During our study 16 patients (21.6%) have died 4

after several years of CLL evolution and it is non

patients in the group without treatment and 12 of those

hematological. Typically there is a period of spontaneous

who receive chemotherapy treatment.

CLL remission that precedes by months or years the

In our patients group, infections and the second

second malignancy occurrence (in as many as 33% of

neoplasia represents 50% of the causes of death.

patients with CLL) [10]. Te frequency of association

with the second neoplasia in CLL is increasing (16%)

and over two thirds of these patients will die of this

cause. In our study, 12% of patients have developed a

second malignancy after an average time of 49 months

and 40% of these were treated with a combination of

anthracyclines and purine nucleoside analogues.

Te most common complications, which shall be

regarded as causes of death in CLL patients, are the

Figure 1. Causes of death in CLL patients

infections and the second primary neoplasia. Te infections

Causes of Death in Chronic Lymphocytic Leukemia

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

are incriminated as causes of death for 25-50% in patients

lymphocytic lymphoma. J Clin Oncol

2009;

with CLL [11]. In our study, the infections have been the

(6):904-10.

cause of death for almost 42% of patients, with mean age

Whitacre DC, Hedjran F, Schmidt-Wolf I, et al.

of 66.8 years. Having regard to immunosuppression with

Highly efficient gene-transfer into chronic lymphocytic

double determination, the illness and the chemotherapy,

leukemia cells using adenovirus type 35 genetic vectors.

even ordinary infections may have a potential risk in those

Blood 2005; 106(11):596a.

patients. Te spectrum of respiratory, skin or urinary tract

Tomas R, Ribeiro I, Shepherd P, et al. Spontaneous

infections in patients with CLL include Streptococcus

clinical regression in chronic lymphocytic leukemia. Br J

pneumonia, Staphylococcus aureus, Staphylococcus

Haematol 2002; 116(2):341-5.

haemolyticus, E. coli and varicella zoster virus. Our patients

Morrison VA. Infectious complications of chronic

had developed infections with Staphylococcus,

lymphocytic leukemia: pathogenesis, spectrum of

Streptococcus or Pseudomonas aeruginosa. Te frequency,

infection, preventive approaches. Best Pract Res Clin

severity and type of infection are determined by the degree

Haematol 2010; 23(1):145-53.

of hypogammaglobulinemia [12]. Te other main cause of

Morrison VA. Infectious complications in patients with

death, related to basic disease, is the occurrence of the

chronic lymphocytic leukemia: pathogenesis, spectrum of

second cancer more frequently upon 4 years from the

infection, and approaches to prophylaxis. Clin

administration of the first chemotherapy. Any newly

Lymphoma Myeloma 2009; 9(5):365-70.

occurring symptom, apparently unrelated to the basic

Stelmach P, Robak T. Pathogenesis, prophylaxis and

disease, has to be carefully investigated, because it raises the

treatment of infections in patients with chronic

suspicion of a second primary neoplasia.

lymphocytic leukemia. Postepy Hig Med Dosw

(Online) 2013; 67:560-8.

Conclusions

Morton LM, Curtis RE, Linet MS, Bluhm EC,

Tucker MA, Caporaso N, et al. Second malignancy

Te most common complications of CLL, which

risks after non-Hodgkin’s lymphoma and chronic

shall be regarded as causes of death, are infection and

lymphocytic leukemia: differences by lymphoma subtype.

second malignancy.

J Clin Oncol 2010; 28(33):4935-44.

All patients with CLL should be counseled to be

Dasanu CA, Alexandrescu DT. Risk for second

careful to any newly appearing symptoms, even

nonlymphoid neoplasms in chronic lymphocytic

unrelated to their illness, because it raises the suspicion

leukemia. MedGenMed 2007; 9(4):35.

of a second primary neoplasia development.

10.

Wiernik PH. Second neoplasms in patients with chronic

lymphocytic leukemia. Curr Treat Options Oncol

References

2004; 5(3):215-23.

11.

Hamblin AD, Hamblin TJ. Te immunodeficiency of

1. Guarini A, Gaidano G, Mauro FR, Capello D, et al.

chronic lymphocytic leukaemia. Br Med Bull 2008;

Chronic lymphocytic leukemia patients with highly

87:49-62.

stable and indolent disease show distinctive phenotypic

12.

Brenner H, Gondos A, Pulte D. Trends in long-term

and genotypic features.Blood 2003; 102(3):1035-41.

survival of patients with chronic lymphocytic leukemia

2. Tsimberidou AM, Wen S, McLaughlin P, et al. Other

from the 1980s to the early 21st century. Blood 2008;

malignancies in chronic lymphocytic leukemia/small

110(10):4916-21.

Gavrilă et al

Original articles

THE MODIFICATION OF GASTRIC ACID SECRETION PRODUCED BY

THE ACTIVATION OF CARBONIC ANHYDRASE II AND IV ISOENZYME

Andreea Vlad¹, Marcela Coltau², Ioan Pușcaș^†

¹Faculty of Medicine, University of Oradea, Romania, ² City Hospital “Prof. Dr. Ioan Pușcaș” Șimleu Silvaniei, Sălaj,

Romania

Address for correspondence:

Vlad Andreea, MD

Medical Disciplines Department, Faculty of Medicine, University of Oradea,

10 no. 1 December St., 410068, Oradea, Romania

Tel. +40-(770)-122-403,

Email: dalvnoi@yahoo.com

Received: 05.05.2015

Accepted: 30.05.2015

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 31-37

Abstract

Introduction

Background: Carbonic anhydrase, (CA), reversibly

Starting in the 1940s when the discovery carbonic

catalyzes one of the simplest chemical reactions, the one

anhydrase,

(CA), inhibition by sulfonamides was

between carbon dioxide and water. Te present study

reported, the interest in the activity of the

14 alfa-

aims to analyze the effect of administration of gastric

isozymes discovered at the human species has been

major secretagogue upon the activity of erythrocyte CA

constant

[1-3]. Attempts by well known authors,

II and also the variation of gastric acid secretion (GAS)

starting with Mann and Keilin (1940), England, who

in this context.

reported on the inhibition of CA isozyme by

Material and Methods: 96 healthy volunteers were

sulfonamides, then Leiner (1940), Germany, about CA

involved in this clinical analyze, divided into three

isozyme activation induced by various classes of

groups. Tey were given histamine, pentagastrin and

compound, were perpetuated and new inhibitory and

acetylcholine. Te activity of erythrocyte CA II and also

activating mechanisms were discovered. Assumptions

GAS was determined before and after the treatment.

that explain the mechanisms of activating CA I and CA

Results: A significant elevation of erythrocyte CA II

II isozyme were described by some researchers [4-6]. In

activity was obtained by stimulating with histamine,

1997, when the first X-Ray crystallographic structure of

pentagastrin, and acetylcholine correlated with

CA under the action of various activators was made,

significant growth of GAS.

reported by Briganti et al [7]. Tey proved unequivocally

Conclusions: Te study indicates that all the major

the existence of activating class of CA as well as the

secretagogue of GAS are potent activators of red blood

elucidation of their mechanism of action.

cell (RBCs) CA II, the enzyme that correlates directly

Constant interest of the team headed by Pușcaș [8-

with CA IV activation from gastric mucosa parietal cells

10], led to his discovery: the pH theory, which shows

as well as the presence of a dual action mechanism of

the CA as the common element for the three receptors:

these, both directly on the GAS and over gastric CA.

histamine, gastrin and acetylcholine involved in gastric

Keywords: Carbonic anhydrase II, carbonic

acid secretion

(GAS). It is well known that GAS is

anhydrase IV, histamin, gastrin, acetylcholine

regulated by paracrine, endocrine and neuroendocrine

The Modification of Gastric Acid Secretion Produced by The Activation of Carbonic Anhydrase Ii and Iv Isoenzyme

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

mechanisms. Major activators of GAS are: histamine,

Medical Assembly, Venice, Italy, 1983 and latter by the

gastrin and acetylcholine, and the most important

41^st World Medical Assembly, Hong Kong, 1989. Te

endogenous inhibitors are: colecistokinin, somatostatine,

study protocol was approved by the Ethics Committee of

prostaglandins and secretine.

the Center for Research of the City Hospital ‘Prof. Dr.

Te CA inhibitors, like acetazolamide, reduce the

Ioan Pușcaș” Simleu Silvaniei, Salaj, Romania, where the

activity of erythrocytes CA II and from the parietal cell

experiment took place. Written informed consent was

cytosol, as well as the activity of CA IV from gastric

obtained from all volunteers, prior to enrolment in the

parietal cell, in parallel with the reduction of basal acid

study. Te study was focused on dose-response.

output (BAO) and maximal acid output (MAO). Te

Patients

effect is progressive and dose-dependent

[11,12].

We selected 96 healthy (male and female) volunteers

Starting from these results, in our paper we followed, in

aged 30 to 50 years, with body mass index ranging

parallel, the effect of histamine, pentagastrin and

between

23.09-23.34 kg/m², which were randomly

acetylcholine upon carbonic anhydrase in erythrocytes

divided into three groups (I-III). All volunteers were in

and upon gastric acid secretion.

good general health. Subjects were screened before

participation by physical examination, a complete blood

Materials and Methods

count, fasting serum glucose, and routine laboratory

analysis, electrocardiogram and their medical history was

Te study was conducted according to the

recorded. Te median BMI and biochemical parameters

Declaration of Helsinki as modified by the 21^st World of the volunteers in the groups are shown in Table I.

Table I. Anthropometric and laboratory parameters of volunteers involved in this study*

Anthropometric/

Group I

Group II

Group III

Biochemical parameters

(N=30)

(N=31)

(N=35)

Age

42.80±5.98

39.57±7.74

42.77±5.68

Anthropometric parameters

Usual body weight (kg)

68.07±8.85

67.97±9.18

68.60±8.28

Height (m)

1.66±0.32

1.66±0.30

BMI (kg/m2)

23.16±1.25

23.09±1.48

23.34±1.22

ESR (mm/1 hour)

1.43±0.50

1.39±0.49

1.37±0.53

ESR/(mm/2 hours)

10.20±2.04

10.06±1.53

10.69±1.89

Hemogram

RBC (µl)

4.71x103±0.71

4.74x103±0.72

4.82x103±0.70

HGB (g/dl)

14.48±2.96

14.67±3.08

14.63±2.90

MCV (fl)

88.24±9.38

89.63±11.96

89.49±11.23

MCHC (g/dl)

33.79±1.57

34.00±1.91

34.11±1.88

PLT (µl)

267.45x103±113.26

273.20x103±115.66

272.03x103±107.65

Biochemical analysis

GlU (mg/dl)

87.90±18.28

89.13±19.20

88.09±17.84

CHOL (mg/dl)

132.17±56.34

134.43±56.72

131.80±51.13

CREA (mg/dl)

0.92±0.22

0.93±0.20

GGT (U/L)

20.17±10.08

21.33±9.94

20.97±12.30

GPT (U/L)

22.41±10.74

21.97±10.98

22.17±9.76

GOT (U/L)

26.62±9.55

26.33±9.51

25.03±10.59

TP (g/dl)

7.66±0.75

7.67±0.74

7.49±0.82

TRIG (mg/dl)

86.21±32.59

86.67±32.12

89.43±31.58

Urea

29.48±10.55

30.33±10.75

33.86±13.67

Urinary analysis

7.21±0.15

7.05±0.15

7.03±0.23

LEU

none

GLU

none

*Mean value and standard deviation. BMI-body mass index, ESR-erythrocyte sedimentation rate, RBC-red blood cells, HGB-

hemoglobin, MCV-medium cell volume, MCHC-medium cell concentration, PLT-platelet, CHOL-cholesterol, CREA-creatinine,

TP-total protein, TRIG -triglycerides, LEU-leukocytes, GLU-glucose.

Vlad et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

Table II. Reagents used for the determination of enzymatic activity of carbonic anhydrase

Reagents

Conditions/Preparations

Stock solution of carbonic anhydrase II Te concentration of stock solution of carbonic anhydrase II was 3.44x10-

5M.

p-nitrophenol, 0.2 mM

pH=7.5; temperature 20-25 oC. It was used as pH indicator.

HEPES buffer, 20 mM

pH=7.5; temperature 20-25 oC.

Solution CO2, 15 mM

Te solution was obtained by bubbling CO2 in bidistilated water to

saturation. Te concentrations of CO2 was determined using CO2 electrode

(Orion 9502 BN) connected to ion-meter Orion 720A .Te standard

solution of CO2 was prepared using the solution of NaHCO3, 0,1 M, with

different volumes (0.5-5 ml) that was mixed with 5 ml of citric acid buffer

1M, pH 4.5

Na2SO4, 0.1M

It was used to maintain constant ionic strength

Te subjects with a history of chronic medical illness:

Enzymatic activity of carbonic anhydrase was

diabetes mellitus, hypertension, morning glycemia of

obtained by the formula: A=(T0-T)/T [EU/ml], where,

more than 115 mg/dl, treatment by any medications, or

T0 represents the un catalyzed reaction time, and T

significant ECG or laboratory abnormalities were

represents the catalyzed reaction time (in the presence of

excluded from participation in the study.

CA I, CA II gastric mucosa CA IV).

Procedure

Determination of gastric hydrochloric acid debit

Group I (N=30) received a single-dose of histamine at

Gastric juice was collected with the help of a naso-

the dose of 0.04 mg/body weight, s.c., Group II (N=31)

gastric probe before and after stimulation with

received pentagastrin at the dose of 0.5 mg, s.c.. Group III

histamine, pentagastrin or acetylcholine. First sample

(N=35) received acetylcholine, 150 mg/kg body weight,

was taken before treatment and second sample 2 hours

i.v. Te study was conducted from April 2012 to March

after administration of therapy. Te volume of gastric

2013, at the Center for Research at City Hospital „Prof.

juice was measured and the concentration of free HCl

Dr. Ioan Pușcaș”, Șimleu Silvaniei, Sălaj, România.

was determined by titration with NaOH 0.1N to pH 7.

Determination of carbonic anhydrase activity

Acid flow was expressed in mEq/HR.

Red cell CA II activity was separated from red cell

CA I according to the test with nicotinates [13]. Tis

Statistical analysis

test relies on the selective inhibition of CA I activity. In

the first step, we assayed the total carbonic anhydrase

Te data were expressed as mean±SD. p-values

activity. Methylnicotonate added in the concentration

<0.05 were considered as significant. Unpaired t test was

5x10^-4M completely inhibited CA I activity. Te

performed using GraphPad Prism version

5.00 for

remaining carbonic anhydrase activity in red blood cells

Windows. GraphPad Software, San Diego, California,

represents CA II activity.

USA, www.graphpad.com.

Te CA activity was assessed using the stopped-flow

method [14]. Tis method consists of measuring the

Results

enzymatic activity of CO₂ hydration and is based on the

colorimetric determination of the rate of pH change. Te

In the present study 96 volunteers were involved.

time in which the pH of the reagent mixture decreases from

Tey were adults, (with medium body weigh between

its initial value of 7.5 to its final value of 6.5 is measured.

67.97±9.18 kg to 68.60±8.28 kg, medium height 1.65

Te follow-up of the reaction is achieved

m to 1.66 m), normal body mass index. Tey had the

spectrophotometrically at 400 nm wavelength, using a rapid

complete blood count in normal range, fasting glycemia

kinetic spectrophotometer HI-TECH SF-51MX (England),

below that 115 mg/dl, no hepato cytolisis, normal lipid

equipped with a mixing unit and a system of two syringes

profile and on urine examination, leukocytes, glucose or

which supply the reagents. Te signal transmitted by the

albumin were not found. All this analyzes demonstrated

photomultiplier from the mixing chamber is received and

that the adults were healthy.

visualized by a computer equipped with a mathematical

In group I, histamine administration significantly

coprocessor and a kinetic software package RKBIN IS1.

increased enzymatic activity of carbonic anhydrase II in

Te reagents used were shown in Table II.

the erythrocytes of volunteers, from 1.08±0.2 UE/ml to

The Modification of Gastric Acid Secretion Produced by The Activation of Carbonic Anhydrase Ii and Iv Isoenzyme

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

2.16±0.38 UE/ml (Figure 1A). Also, the treatment with

Discussions

histamine, significantly increase the gastric acid secretion

from 2.56±1.12 mEq/h to 11.23±2.08 mEq/h (Figure

Our study proves that histamine, pentagastrin and

2A).

acetylcholine significantly increase erythrocyte CA II

In group II, pentagastrin administration

activity concurrently with increasing GAS. Erythrocyte

significantly increased enzymatic activity of carbonic

CA II activity determination, in our study, is a non-

anhydrase II from erythrocytes in volunteers, from

invasive way of exploration of gastric CA IV activity,

0.97±017 UE/ml to 1.89±0.25 UE/ml (Figure 1B).

earlier research showing that all secretagogue of gastric

Also, the treatment with pentagastrin, significantly

acid secretion are potent activators of RBCs CA II,

increase the gastric acid secretion from

3.21±1.23

which correlate directly with increased activity of CA IV

mEq/h to 8.37±1.91 mEq/h (Figure 2B).

of gastric mucosa and gastric acid secretion. Te dual

In group III, acetylcholine administration

action of major secretagogue on parietal cell membrane

significantly increased enzymatic activity of carbonic

looms this way: the first well known mechanism, which

anhydrase II from erythrocytes in volunteers, from

is the action of stimulus on its specific cell membrane

1.14±0.23 UE/ml to 1.63±0.18 UE/ml (Figure 1C).

receptor, forming complex stimulus-receiver; the second

Also, the treatment with acetylcholine, significantly

mechanism comes to complete the first. Trough this

increase the gastric acid secretion from

2.84±0.97

second component of the mechanism, the same stimulus

mEq/h to 6.79±1.45 mEq/h (Figure 2C).

is targeted directly to CA IV isozyme, which is located

Figure 1. Te enzymatic activity of carbonic anhydrase II recorded before and after treatment with A. histamine, B.

pentagastrin and C. acetylcholine. 1A: the chart of the increase in the red blood cell activity (RBCs) CA II after administration

of the single dose of histamine 0.04 mg/kg-bw. Te activity values of RBCs CA II varies statistically significant (p 0.0009)

before and after the treatment (paired-t test); N=30 patients. 1B: the chart of the growth in the RBCs CA II after subcutaneous

administration of the single dose of 0.5 mg pentagastrin. Te values activity of RBCs CA II varies statistically significant

(p=0.0385) before and after the treatment (paired-t test); N=31 patients. 1C: the chart of the growth in the RBCs CA II after

administration of the single dose of acetylcholine 150mg/kg-bw. Te values activity of RBCs CA II varies statistically significant

(p=0.0009) before and after the treatment (paired-t test); N=35 patients

Vlad et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

Figure 2. Te gastric hydrochloric acid debit recorded before and after treatment with A. histamine, B. pentagastrin and C.

acetylcholine. 2A: significantly statistical growth chart (p=0.0013) of gastric acid secretion stimulated with histamine 0.04/

kg-bw compared to unstimulated gastric acid secretion (N=30). 2B: significantly statistical growth chart (p=0.0186) of gastric

acid secretion stimulated with 0.5 mg subcutaneous pentagastrin compared to unstimulated gastric acid secretion (N=31). 2C:

significantly statistical growth chart (p=0.0261) of gastric acid secretion stimulated with acetylcholine 150mg/kg-bw compared

to unstimulated gastric acid secretion (N=35)

on the whole surface of the parietal cell membrane, thus

resulting in changes in pH. Increasing the pH has

CA activation enables a proper pH for coupling

consequences related to stimulus-receiver, on signal

stimulus-receiver (in our case histamine, pentagastrin

transmission over the cell and gastric acid secretion

and acetylcholine with each of their specific receptors),

reduction.

for transmitting the signal to the cell, resulting the

A proof of the involvement of parietal cell

elevation of gastric acid secretion.

membrane CA IV in GAS is that all isozyme activators

Te RBCs CA II determination was preferred

increase the production of HCl and all his inhibitors are

because of the fastness and minimally invasive option to

decreasing it. Data suggest that the existence of

determine its activity, comparative to determining

functional connections between CA IV and histamine,

parietal gastric cell CA IV activity after taking biopsy

gastrin and acetylcholine receptors, respectively between

from gastric mucosa.

CA IV and receptors of somatostatine, calcitonin, and

Te results prove the same dual mechanism for all

prostaglandins located on parietal cell membranes.

the major inhibitors of GAS. In this way, somatostatine,

Gastric acid secretion is the result of biochemical

calcitonin, prostaglandins, substituted benzimidazol

processes that involve a stimulation of gastric parietal

(omeprasol, lansoprasol, pantoprasol) is designed for

cell through endocrine mechanism (gastrin), paracrine

both their specific receptors with which they are

(histamine) and neuroendocrine (acetylcholine) which

coupling, and for membrane CA IV which is

results in the ion of H⁺ which couples in the gastric

functionally coupled with these receptors [13,15,16],

lumen with Cl^- resulting HCl. Till now two theories

The Modification of Gastric Acid Secretion Produced by The Activation of Carbonic Anhydrase Ii and Iv Isoenzyme

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

have been formulated over the release of the ion H⁺: the

CA IV in parietal cell membrane produced by three

theory of Code that considers histamine as being the

secretagogue, as well as the lack of the activator effect on

final joint mediator of the three stomach secretory

the same kidney isozyme shows a specificity of organ for

stimuli and theory of Grossman & Konturek or the

CA IV [8]. Terefore these results prove the involvement

theory of receptors - which states that all the three

of the membrane CA IV in the process of HCl

secretagogue directly stimulate the parietal cell and

formation, respectively the stimulus of the gastric acid

enhances the effect of each other [8]. Previous studies in

secretion-histamin, gastrin and acetylcholine are

vitro and in vivo have shown that histamine, gastrin and

increasing the activity of cytosol CA II and parietal cell

acetylcholine stimulate the activity of gastric CA IV

membrane CA IV by direct mechanism of action, both

through direct relationship of dose-response type [9,17].

in vitro and in vivo studies. Activation of CA II and CA

An important point of researches was the discovery, in

IV isozyme is drafting with increase GAS.

1978, that histamine is a direct strong activator of CA

from gastric mucosa and red blood cell [18,19].

Conclusions

Te theory of Pușcaș [8-10] comes to complete the

two theories set out so far, namely: Code theory who

Te results of our study show that all secretagogue

consider histamine as being the final joint mediator

of gastric acid secretion are potent activators of red

implicated in GAS - according to this theory both

blood cell CA II, enzyme that reflects the activity of the

gastrin and acetylcholine would release by stimulating

same enzyme from gastric mucosa. Te activator effect

enterocromafine cells, histamine, which in turn would

on carbonic anhydrase occurs in parallel with the

initiate the formation of HCl by coupling itself with H₂

increasing flow of hydrochloric acid in stomach. Tese

receptors of parietal cells); receptors theory formulated

data show direct correlation between the activator effect

by Grossman and Konturek [20], which postulated that

on carbonic anhydrase and the stimulation of gastric

H₂specific receptors from parietal cellular membrane,

acid secretion. Te stronger the effect of activation of

gastrin and acetylcholine receptors couple with all the

carbonic anhydrase, the stronger the simulation of

major stimulus of GAS, respectively histamine, gastrin

gastric acid secretion. Te results lead to the conclusion

and acetylcholine [8,21]. By coupling this stimulus-

of direct implication of carbonic anhydrase in the

receiver, the formation of HCl in parietal cell is initiated.

mechanism of gastric acid secretion.

According to pH theory, histamine, gastrin and

Conflict of interests: Te authors declare that they

acetylcholine have a dual effect on gastric parietal cell:

have no conflict of interests.

the first that is binding their specific receptors and

second, activating the CA IV [10]. Te results suggested

that activation of CA IV through the release of CA IV

References

produces essential pH changes for binding histamine,

gastrin and acetylcholine to their specific membrane

1. Hewett-Emmett D. Evolution and distribution of the

receptors. In this case, histamine- the final common

carbonic anhydrase gene families. In: Te Carbonic

path according to Code theory or the theory of the three

Anhydrases

- New Horizons. Chegwidden W.R.,

receptors issued by Grossman-Konturek, have CA IV

Edwards Y, Carter N, eds., Birkhauser Verlag, Basel,

from parietal cell membrane as a common element,

2000:29-78.

according to pH theory. Tis dual concept on the

2. Supuran CT. Carbonic anhydrases: novel therapeutic

transmission of the signals in the cell is valid, according

applications for inhibitors and activators. Nat Rev

to the same results, in all secretive, vascular and renal

Drug Discov 2008;7(2):168-81.

system [9]. In 1978 an important point of the researches

3. Supuran CT, Scozzafava A. Activation of carbonic

on the mechanism of GAS was the discovery that

anhydrase isozymes. EXS 2000;(90):197-219.

histamine is a strong and direct activator of CA from

4. Lindskog S, Silverman DN. Te catalytic mechanism

gastric and red blood cell as well as of purified CA [8].

mammalian carbonic anhydrases.

EXS

Further research carried out had shown that

2000,(90):175-95.

activation of CA by direct mechanism of action occurs

5. Supuran CT, Manole G, Manzatu I. Carbonic

not only through histamine but also through the gastrin

anhydrase inhibitors.12. Lanthanide complexes with

[13]. Moreover, recent studies carried out by X-ray

acetazolamide as dual inhibitors. Rev Roum Chim

crystallography and spectroscopic studies have

1992;37:739-44.

confirmed the direct activator effect of histamine on CA

6. Pușcaș I, Supuran CT. Carbonic anhydrase is an

described with over 20 years ago [7]. Te activation of

important physiological modulator. Te pH Teory. In:

Vlad et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

Carbonic Anhydrase and Modulation of Physiologic and

14.

Khalifah RG. Te carbon dioxide hydration activity of

Pathologic Processes in the Organism. Helicon Publ.

carbonic anhydrase. I. Stop-flow kinetic studies on the

House, Timișoara, România, 1994:147-96.

native human isoenzymes B and C. J Biol Chem

Briganti F, Mangani S, Orioli P, Scozzafava A,

1971;246(8):2561-73.

Vernaglione G, Supuran C.T. Carbonic Anhydrase

15.

Pușcaș I, Coltau M. Prostaglandins with vasodilating

Activators: X-ray Crystallographic and Spectroscopic

effects inhibit carbonic anhydrase while vasoconstrictive

Investigations for the Interaction of Isozymes I and II

prostaglandins and leukotriens B4 and C4 increase CA

with Histamine. Biochemistry 1997;36:10384-92.

activity. Int J Clin Pharmacol Ter 1995;33(3):176-

Pușcaș I. Carbonic Anhydrase and Modulation of

81.

Physiologic and Pathologic Processes in the Organism.

16.

Lindstrom E, Chen E, Norlen P, Anderson K. Control of

Helicon Publ. House, Timișoara, România, 1994:394.

gastric acid secretion: the gastrin-ECL cell-parietal cell axis,

Pușcaș I. Carbonic Anhydrase is a modulator of

In: Comparative Biochemistry and Physiology Part A:

vasculary and secretory processes in the organism. Te

Molecular& Integrative Physiology. 2001;128(3):503-11.

pH theory. Digestion 1998;59 (supl. 3):671.

17.

Pușcaș I, Coltau M. Carbonic anhydrase activators.

10.

Puşcaş I, Chiu A, Buzaş G, Voicu L, Contrasiu P,

Part.10: Kinetic studies of isozyme II activation with

Mihalaş G, et al. Elucidation of the mechanism of

pentagastrin. Rev Roum Chim 1996;41(1-2):159-63.

gastric acid secretion. Rev Med Interna Neurol Psihiatr

18.

Pușcaș I, Buzas G. Te role of carbonic anhydrase in

Neurochir

Dermatovenerol

Med Interna

gastric acid secretion. Carbonic anhydrase activators and

1980;32(3):233-47.

inhibitors. In: Progress in the pathophysiology and

11.

Robert A, Lancaster C, Davis JP, Kolbasa KP, Nezamis

treatment of gastric and duodenal ulcers. Roum Acad

JE. Ulcer formation and cytoprotection by acetazolamide.

Ed 1990,44-75.

Eur J Pharmacol 1985,118(3):193-201.

19.

Pușcaș I, Supuran CT, Coltau M, Puscas C. Carbonic

12.

Puşcaş I. Treatment of gastroduodenal ulcers with

anhydrase activators. Part.9. Kinetic parameters for

carbonic anhydrase inhibitors. Ann N Y Acad Sci

isozyme II activation by histamine prove a noncompetitive

1984;429:587-91.

type of interaction. Rev Roum 1994;39:115-9.

13.

Pușcaș I, Coltau M, Baican M, Domuta G.

20.

Konturek SJ, Grossman MI. Localization of the

Omeprazole has a dual mechanism of action: it inhibits

mechanism for inhibition of gastric secretion by acid in

H (+) K (+) ATPase and gastric mucosa carbonic

the intestine. Gastroenterology 1965;49:74-8.

anhydrase enzyme in humans (in vitro and in vivo

21.

Waldum HL, Sandvik AK, Brenna E, Petersen H.

experiments). J Pharmacol Exp Ter 1999,290(2):530-

Gastrin-histamine sequence in the regulation of gastric

acid secretion. Gut 1991;32(6):698-701.

The Modification of Gastric Acid Secretion Produced by The Activation of Carbonic Anhydrase Ii and Iv Isoenzyme

Original articles

STUDY OF THE ELECTRO-PHYSIOLOGICAL PARAMETERS IN

CERVICAL SPONDYLOSIS

Cecilia Avram¹, Alexandru Pop², Daniela Motoc¹, Daniel Raducan¹, Irina Alic Orasan³, Ramona

Burlacu¹

¹Department of Physiology, ”Vasile Goldiș” Western University Arad, ²Department of Orthopaedics and Traumatology,

”Vasile Goldiș” Western University Arad, ³Department of Pharmacology, ”Vasile Goldiș” Western University Arad

Address for correspondence:

Dr. Avram Cecilia Roberta

Str.Ștefan Augustin Doinaș nr. 47, bl. L4, Sc. A, Arad, Romania

E-mail: avramcici02@yahoo.com

Received: 01.06.2015

Accepted: 25.06.2015

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 39-44

Abstract

explorations that give us the possibility for objective

delimitation between healthy and diseased.

Spondylosis is nowadays considered a disease of the

Keywords:

spondylosis,

electromyography,

whole organism, conditioned by morpho-pathological

neurological pathology, hemiparesis

alterations, that must be dynamically interpreted and

which expressed itself through particular manifestations

Introduction

at spine level. Electromyography (EMG) is a diagnosis

instrument assessing muscular or nervous alteration.

Te affections of the spine may occur at various levels

Te purpose of the study is to prove that the diagnosis

of the spine: cervical (C1 to C7), dorsal (T1 to T12),

of the cervical spondylosis is not done only through

lumbar (L1 to L5) and sacral. Te most common is the

radiology, but also through electromyography. Te

cervical spondylosis, a degenerative affection of the vertebrae

study group contains 71 people. Surface global EMG

and of the intervertebral discs. Clinically it manifests itself

recordings were performed to all the patients studied,

through pains in the neck and shoulders area, associated or

from the dorsal muscles of the neck, trapezius muscle

not to neurological symptoms due to nerve compressions.

respectively. After the gross EMG is input in the

Te occurrence of the conditions of the spine may be

computer, by its mathematical processing have resulted

precipitated by traumas of the spine, incorrect positions of

11 parameters. Very high differences are noticed between

the spine during certain activities, carrying heavy weight,

the values of the parameters, especially of those regarding

osteoporosis, kyphosis, scolyosis, etc [1]. In time, these may

the time, between the subjects with one side or both

lead to herniated disk, sciatica, spinal stenosis and

sides pathology subjects and the control

(healthy)

spondylosis. If the articulations of the spine tend to swell,

subjects or the ones with neurological pathology. In the

then ankylosing Spondylitis may occur [2].

performed study we have noticed that the female gender

Spondylosis is nowadays considered a disease of the

is prevailing, with 2/3 of the subjects, even though as it

whole organism, conditioned by morpho-pathological

results from literature, spondylosis prevails on men,

alterations, that must be dynamically interpreted and

women being partially protected hormonally. We

which expressed itself through particular manifestations

consider that EMGS by us recorded are objective

at spine level [3].

Study of the Electro-Physiological Parameters in Cervical Spondylosis

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Te illness, with its bone and articulation local

hemiparesis or brachial plexus paresis. It contains

alterations may be constituted through the influence of

patients, 6 males and 10 females, with the average age 53

the preconditioning and favouring causes, holding itself

years old for men, 56.2 years old for women. In this

hidden, condition that can last for a long time, staying

group 32 surface global EMG recording were performed.

unobserved by the patient and sometimes randomly

Te control group, healthy subjects, is composed

discovered, when making a radiography for something

out of 18 subjects, 15 women and 3 men, averagely

else [4].

aged 40.33 years old for men, 36.26 years old for

Tere is a frequent, well known discordance

women, respectively. In this group 18 surface global

between the radiological and clinical aspects, explained

EMG recording were performed.

through the body’s adjustment mechanisms to the

Te group of patients with subjective conditions,

presence of the lesion.

according to personal statements, composed out of 16

Te important radio-imagistic alterations may be

patients, 13 women and 3 men, averagely aged 40.5

observed in cases with minor clinical disorders and, on

years old on men, 47.5 years old on women). Possibly

the contrary, severe clinical phenomena may be present

that some of them have had one diseased part exclusively

without the cardiograph showing any bone or

or almost exclusively unilateral, but they have stated

articulation abnormality [5].

that their suffering is on both sides. In this group 32

Electromyography (EMG) is a diagnosis instrument

surface global EMG recording were performed.

assessing muscular or nervous alteration. It uses surface

Te group of patients with cervical spondylosis, one

electrodes to assess the capacity of the motor neurons to

sided

(the diseased side) and

(the healthy side) is

transmit electrical signals and needle electrodes to assess

composed out of 21 patients, 13 men and 8 women. In

the muscular activity at rest and in contraction.

this group, on the diseased side 42 surface global EMG

Electromyography EMGs represents the recording of

recording were performed and 21 surface global EMG

the action potentials generated by the muscular fibres, at

recording were performed on the healthy side.

rest (when spontaneous potentials occur, in pathology),

We should notice that in this group with obvious

in muscular voluntary contraction and possibly after the

rheumatic pathology the male gender prevails. Tey are

direct or indirect stimulation of the muscle, of the

the most important to our research, because on the same

nervous fibres innervating the said muscle. EMGs is

individual we were able to find the obvious differences

important in physiology and in labour medicine, or in

between the diseased and the healthy side on the EMGS

recovery and psycho-physiology, to detect which muscle

recordings.

groups are trained in a certain activity, physical effort,

Electromyography with surface global method may

sport or work (running, getting up, throwing something,

be better than the unitary one, the one through which

jump etc) [6,7,8].

only motor unit potentials (PUM) may be gathered,

In this project we have used global surface EMG

from a limited area around the needle and not from the

recordings. We did not use the invasive method, through

entire

(or a great part of the) muscle; through the

the needle electrodes Adrian Bronk, because it is unethical

invasive method the precise morphology of the activity

to use healthy subjects for an unnecessary examination.

PUM if obtained, of one or some of the motor units

Te purpose of the study is to prove that the

recruited in weak contraction, present around the tip of

diagnosis of the cervical spondylosis is not done only

the needle [9,10].

through radiology, but also through electromyography

Recording technique of the global EMG (EMGS)

(EMG). Tis highlights the compression of a root of the

Surface global EMG recordings were performed to

cervical spine, allowing the deceleration of some

all the patients studied (EMGS), from the dorsal muscles

irritative potentials, even in neurologically asymptomatic

of the neck, trapezius muscle

(musculus trapezius)

forms. Te method has a special value in identifying the

respectively. For this, on the equidistant trapezius muscle,

position of the lesion.

between the spines of the cervical vertebrae and acromion,

or a bit closer to the vertebrae were placed two chlorinated

Materials and Methods

silver electrodes, of rectangular shape, each with a surface

of about 0.5 cm², being fixed on a plastic plate (so that all

Te study group contains

71 people. Te sex

recording conditions are identical on all subjects) namely

repartition is

25 males

(35.22%) and

46 females

the distance between the electrodes, which was of about 1

(64.78%).

cm [11].

Te group of patients with neurological pathology is

Te mass electrode was placed on the forearm. Prior

represented by patients suffering from mild or medium

to placing the electrodes, the teguments were degreased

Avram et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

with a mix of alcohol-ether in equal parts, then on the

• number of passes through zero (NTZ, measured

electrodes a n electricity conducting paste was applied,

in Hz),

isotone, after which the electrodes were placed on the

• average frequency (Fav, measured in Hz),

skin in the degreased area. Te plastic plate on which

• median frequency (Fmed, measured in Hz),

the electrodes were placed was fixed on the skin with

• maximum power density (S_max, measured in

bandage tapes [11].

mV²/ms),

Successive recordings of some maximal contractions

• frequency on which the maximum power

were made, first on the left side, then on the right side.

density occur (Fsmax, measured in Hz).

During the recording, the subject makes a maximal

Te order of the 11 parameters is the one the

contraction of the said muscle group, for a few dozen

computer automatically displays on two successive screens

seconds, where the global EMGS gained is stored on a

and it is not the order we will further use. Te computer

computer.

processed fragments of EMG with the length of 410 ms,

Te biological potentials resulted from the skin

every 5 seconds, so it processed EMG on 410 ms, then

above the contracting muscle were biologically amplified

making a break of 4590 milliseconds, and then restarted

for EMG, which was regulated at a time constant (the

the cycle. Processing 410 ms every second (so 410 ms

filter goes up) of 100 ms (approximately 0,ls) and the

processed, 510 ms break, not processed) due to the fact

high frequency filter (the filter goes down) to 20 KHz.

that the acquisition on very short time lengths EMGS

Te patients sat comfortably on the chair in

compelled us to process 410 ms every second. Te 11

conditions of thermal comfort, dimness, no noise, no

parameters plus a standard deviation that we did not

physical stress, no alcohol or medicine consumption in

used, were displayed on a first screen together with 2

the previous hours, which could have affected the

trails, EMG - 7 of them, and on the second screen,

muscular activity; no hunger or thirst sensation. Te

together with the frequency spectre got through fast

recordings were practically made at the same time of day

Fourier transformed analysis (F.F.T.) - other 4 parameters.

(12-13 hours), in order to also respect equal conditions

Te calculation program also made a tracking of the

as far as the circadian rhythm is concerned. As it was

progress in time of the 11 EMG parameters on other two

previously shown, it was taken care that the control

screens for the first 7 parameters and then for the next 4

group is equally aged as the groups of registered diseased

parameters. Te charts with the progress in time of the

individuals, although this was not entirely successful.

parameters are necessary for the long analysis of an EMGS

Equipment used

until the settlement of the total fatigue. We have only

For the recording and digital processing of EMGS a

recorded, in our project, a few dozen seconds EMGS

MEDICOR electromyography device was used, type

during a maximal voluntary contraction, which did not

MG440 with 4 channels. EMG such amplified was

require the tracing in time of the parameters progress.

achieved with an acquisition sound board, standard for

Te values of the surface EMG parameters from the

all modern computers. It sampled EMG with 2.500

control groups, both sides and with neurological

samples per second. Ten the same board made the

pathologies are average values right-left. Te value of each

analogue/digital conversion on 12 bits, and the EMG

right parameter was summed to the one on the left and

thus digitalized was inserted in a computer. Te EMG

then their mean was calculated. It is normal, on the 3

got by the computer was processed by a program

mentioned control groups, both sides and with

originally dedicated to an EMG automatic analysis.

neurological pathology, due to the fact that there was

After the gross EMG is input in the computer, by its

nothing on the side, so that on both sides we have similar

mathematical processing have resulted 11 parameters:

values, which entitled us to calculate the means of the

• maximum amplitude (A_max, measured in mV),

right + left values. Only the data of the patients with one

• recovered average value of the signal (VMR,

side pathology were differently processed. No further

measured in mV),

mean right + left was made, but the recordings from the

• square average value of the signal

(RMS,

diseased part were separated from the ones on the healthy

measured in mV),

side. Tus we got two groups of distinct values, practically

• integral of the recovered signal (ISR, measured

two separated groups of values, even if they derived from

in mV ms),

the same group of patients, namely the group with one

• average area /average amplitude (Raa, measured

sided pathology. To be noticed that the calculation

in ms),

program being perfect, it gets values of the parameters

• number of turning points (NPI, measured in

strictly identical on both PC channels, which of course

Hz),

parallel processes the same EMGS of 410ms.

Study of the Electro-Physiological Parameters in Cervical Spondylosis

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Statistical processing

As for the frequency parameters, we notice that the

Te gross values obtained were processed first

EMGS harvested from the sick side of the subjects with

calculating the mean, standard deviation, maximum

one side pathology has the median frequency sensitively

and minimum value of the string of values and the

lower, next there is the group with neurological pathology

percentage variation factors. With the values of the

and the healthy side and the ones with bilateral pathology

mean and of the standard deviation significance tests

have practically identical values. Regarding Fsmax,

were performed, to see if the differences between the

paradoxically the lowest values is for the healthy part of

strings of values are or are nor statistically secured. Te

the group with one side pathology, then on the sick side,

significance was secured either by the Kruskal-Wallis or

but with relevantly lower values than the control group.

the Wilkinson test (for strings of abnormal, non Gauss

Te number of turning point (Npi) is, similarly to the

values), or through the t-student test (for strings of

median or average frequency, the lowest for those with

values normal Gauss). Subsequently the correlation “r“

one side pathology, sick part. Te number of passes

factors were determined by the Pearson formula,

through zero (Ntz) is lower for the sick part, but is pretty

between all 11 parameters obtained through the global

low in the healthy part as well.

EMG recording plus the age parameter [12].

As far as the average amplitude/ average area ratio is

concerned (Raa), especially the sick side, but somehow

Results

also the healthy part have greater values than the control

group. Raa is a parameter that as the fatigue is installed

Table I presents the average values of the

11th

increases its value, while all the other

electrophysiological parameters studied on the neck

electrophysiological parameters decrease. So, an increase

dorsal muscles, namely the trapezius

(musculus

of Raa in the sick part is in consensus to the decrease of

trapezius) in the studied groups of patients.

all the other mentioned parameters.

Very high differences are noticed between the values

of the parameters, especially of those regarding the time,

Discussions

between the subjects with one side or both sides

pathology subjects and the control (healthy) subjects or

In the performed study we have noticed that the

the ones with neurological pathology.

female gender is prevailing, with 2/3 of the subjects,

Table I. Average values of the electrophysiological parameters studied on the neck dorsal muscles,

namely the trapezius in the studied groups of patients

Conŧrol

Bilat

Unilat SickHealthy

Neuro

side side

Nr MeanDev.

Std.C.V.%NrMean

Std.C.V.%Mean

Std.C.V.%NrMean

Std.C.V.%

Fmed

170.31

28.57

16.98

169.2

29.24

17.38

143.12

31.11

21.73

160.9

67.90

42.46

147,79 37.68 25.51

Fav

205.13

37.40

18.38

200.17

37.89

18.92

190.12

48.19

25.26

207.9

87.50

42.30

201.73 57.21 28.25

Fsmax

149.52

35.81

24.12

146.80

35.89

25.45

220.20

24.73

11.26 246.81 32.97

13.50

142.94 41.74 29.30

NPI

243.97

30.61

12.66

235.67

38.79

17.45

0.506

0.159

31.06

0.271

0.5

111.57

241.97 28.38 11.78

NTZ

150.08

24.57

16.60

156.6

33.28

22.37

0.389

0.133

33.95

0.159

0.106

66.10

143.78 23.66 16.43

Raa

1.894

0.269

14.91

1.81

0.280

15.60

27.48

17.99

65.61

4.97

5.9

105.10

1.881

0.353

18.68

Amax

2.9

0.97

36.18

3.40

1.60

46.31

134.08

20.08

14.96 139.46 21.34

15.16

2.3

1.27

59.56

RMS

0.37

0.127

36.71

0.47

0.197

43.57

3.81

1.21

32.20

1.56

1.17

72.40

0.275

0.185

66.91

VMR

0.270

0.104

38.82

0.327

0.157

47.71

2.11

0.346

17.99

1.99

0.293

14.98

0.227

0.140

61.77

ISR

100.70

38.67

39.31

133.70

59.09

44.26

159

48.79

31.87

60.35

38.39

63.69

85.71

52.69

61.55

Smax

11.9

8.80

75.61

21.51

18.79

87.34

127.55

40.24

32.53 113.98 38.68

34.92

8.7

7.9

93.99

Age

36.96

31.77

46.5

12.37

27.78

51.16

12.15

24.76

51.10

12.15

24.76

14.96

28.02

Avram et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

even though as it results from literature, spondylosis

reactions, subjective sensations, we are compelled to

prevails on men, women being partially protected

limit to these statements, to take them as real, because

hormonally.

they did not show obvious objective signs of

Te analysis of the distribution per decades of age,

delimitation.

for all the subjects of the whole group indicates a

We consider that only EMGS by us recorded are

predominance of the average ages (the two decades 40-

objective explorations that give us the possibility for

50 and 50-59 years old), young ages and the very high

objective delimitation between healthy and diseased.

ones are represented by a lower number of cases.

Although, with all these mild imperfections, EMGS

Smax is the most sensitive parameter, which

proves itself a valuable indicator of the cervical

indicates the most ample alterations when fatigue is set,

spondylosis pathology.

of the difference between men and women, between

youth and elders, sports people and untrained ones,

between the right hand and the left hand [13,14]. We

References

may notice important alterations found strictly on the

time parameters and among them, the greatest being on

Ramani PS. Textbook of Cervical Spondylosis. Jaypee

Smax. All these time parameters have increased values,

Brothers Medical Publishers (P) Ltd., 2004.

some several times greater than normal (control). Te

Yarbrough CK, Murphy RK, Ray WZ, Stewart TJ.

frequency parameters indicate small differences and in

Te natural history and clinical presentation of cervical

most of the cases, their values are somehow lower (but

spondylotic

myelopathy.

AdvOrthop

with only some percentages related to the control

2012;2012:480643.

group), in the sick part of the unilateral group and of

Matache IG. Spondilozacervicală, EdituraMedicală,

the bilateral group.

București, 1970.

As for the age the age differences, the control group

Epstein N. Posterior approaches in the management

is noticed with the lowest average age, under 40 years,

of cervical spondylosis and ossification of the posterior

the one with bilateral pathology of almost 50 years, the

longitudinal ligament. Surg Neurol.

2002 ;58(3-

one with unilateral pathology, a little over 50 years, the

4):194-207.

one with neurological pathology with a few years older,

Caruso G, Eisen A, Stålberg E, et al. Clinical EMG

being the oldest group. In theory, the bilateral pathology

and glossary of terms most commonly used by clinical

group should have perfectly calk on the values of the

electromyographers. Te International Federation of

sick side of the group with unilateral pathology. On the

Clinical Neurophysiology, Elctroencephalography

other hand, the healthy part of the group with unilateral

and clinical Neurophysiology 52(Suppl):189-98.

pathology should have exactly calk on the values of the

Arseni C, Panoza G. Patologievertebro-cervicală. Ed.

control group (of the group with healthy subjects). Te

Didactică și Pedagogică, București, 1981.

alterations are, in these respects, but not strictly

Ono K, Dvořák J, Edward Joseph Dunn E J. Cervical

identical, between the healthy part and the control

Spondylosis and Similar Disorders

(1st Edition),

group, between the sick part and the bilateral group.

Hardcover,1997.

Te differences are probably due, in the case of the

Neştianu V, Tărâţă M, Bălşianu F. A new method for

patients with bilateral pathology, to the fact that the

quantitative

analysis

myoelectric

spikes

values of the parameters obtained are mostly intermediary

synchronization.

Neurol

Psychiatr

(Bucur)

between the control group, the healthy group, and the

1981;19(4):283-8.

sick part of the group with unilateral pathology. For the

Khan MR, McInnes A, Hughes SP. Electrophysiological

patients with unilateral pathology the differences are

studies in cervical spondylosis. J Spinal Disord

possibly due to the fact that some of them could have also

1989;2(3):163-9.

had a mild pathology in the opposite side, which they did

10.

Dimitrova N, Dimitrov G. Distance-dependent effects

not express, not considering it important. Withal, we are

of anatomicul and physiological parameters on EMG

not sure that the control group of subjects considered

signals, in Hermes, HJ, Merletti R, Freriks B. (Eds.),

healthy by us, made out of patients admitted in the

European Activities on Surface Electro Myography,

Neurology Clinic, but without pathology at the upper

Proceedings of the first general SENIAM workshop,

limbs and in the cervical area, were absolutely unworthy

Torino, Italy,

1996, Roessing Research and

considering the cervical spondylosis.

Development.

As the separation of patients in the groups shown

11.

Godaux E. Electromyographie-Semeiologie

was made only based on oral statements, on certain

physiopathologie. Masson, Paris, 1989;298-300.

Study of the Electro-Physiological Parameters in Cervical Spondylosis

GENERAL REVIEW

DRUG REPURPOSING: SOME EXAMPLES FOR NEW APPLICATIONS

OF KNOWN DRUGS

Golan Bubis¹, Carmen Neagu², Edward Ram³, Lea Rath Wolfson⁴

¹Faculty of Biology, the Hebrew University, Jerusalem, Israel, ²Clermont Treatment Base, Covasna, Romania, ³Departments

of Surgery and ⁴Pathology, Hasharon Hospital, Petah-Tikva, affiliated to the Faculty of Medicine, Tel Aviv University,

Israel

Address for correspondence:

Golan Bubis

Email: bubisgolan@gmail.com

Received: 25.05.2015

Accepted: 15.06.2015

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 45-47

Abstract

repositioned drug has already passed a number of

toxicity and other tests, its safety is known and the risk

Drug repurposing is the application of a drug

of failure for reasons of adverse toxicology are reduced.

developed for one disease, for the treatment of another

Many drugs fail during development and this is the

disease. It has the advantages over traditional drug

most significant reason for the high costs of

development by bypassing toxicity tests (which were

pharmaceutical research and development (R&D). In

already done for the older indication) therefore there is a

addition, repurposed drugs can bypass much of the early

lower failure rate during development, it is less expensive

cost and time needed to bring a drug to market.

and has a shorter time to bring the drug to the market.

An analysis of 68 drugs estimated that it takes in

We present a short history of the discovery of new

average 15 years and 800 million dollars to bring a

indications for the following drugs: Colchicine for

single drug to the market [2]. In comparison, time to

familial Mediterranean fever, Difflusinal for familial

market for repositioned drugs could be as short as three

amyloid neuropathy, Talidomide for leprosy and

to seven years and cost just 8.4 million dollars to launch

multiple myeloma, Sildenafil for erectile dysfunction

a repositioned one. Failure rates for a traditional drug

and Minoxidil for hair loss and baldness. In many of

entering phase II and phase III of clinical trials are at

these drugs the amount of marketed drugs for the new

about

90% and 50%, respectively, while the rates

indications has surpassed by far that for the old

decrease to 75% and 35% for repositioned drugs [3].

indications.

In May 2012, the National Center for Advancing

Keywords:

drug,

Colchicine,

Difflusinal,

Translational

Sciences

(NCATS) launched a

Talidomide, Sildenafil, Minoxidil, indication, repurposing

collaborative program that matches NIH-funded

researchers with a selection of pharmaceutical agents to

Drug repositioning, also known as Drug repurposing

help scientists explore new treatments for patients. Te

is the application of known drugs and compounds to new

Discovering New Terapeutic Uses for Existing

indications [1].

Molecules program aims to improve the complex and

A significant advantage of drug repositioning over

time-consuming process of developing new treatments

traditional drug development is that since the

and cures for disease by finding new uses for agents that

Drug Repurposing: Some Examples for New Applications of Known Drugs

GENERAL REVIEW

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

already have been approved for other diseases. Tis

Historically, drug repositioning has come from

subject is so important that an international journal,

serendipitous discoveries in late stage clinical trials or

Drug Repurposing, Rescue, and Repositioning, is

post-approval. Te classic example is Sildenafil which

devoted for original research into the field of drug new

was designed by the drug company Pfizer for something

uses and innovations. Tere is also an “annual drug

that would relax the heart blood vessels and treat Angina

repositioning, repurposing and rescue conference”, the last

pectoris, however its trials in people were disappointing.

one was held in Chicago IL USA, May 27-28, 2015.

But the volunteers reported of lots of erections as an

One of the oldest repurposed drugs is Colchicine, a

unusual side effect [11]. Te drug was then repurposed

known anti-inflammatory and anti-Gout agent

[4],

to treat erectile dysfunction and had since helped

which was then applied for the treatment of familial

millions of men. Later the drug proved to be effective

Mediterranean fever

(FMF) [5]. FMF is a genetic

for pulmonary hypertension [12,13].

inflammatory disorder. Symptoms include attacks of

Minoxidil was developed as an antihypertensive

joint pain, abdominal pain and fever. Te main

drug and got FDA approval to treat high blood pressure.

complication is the deposition of Amyloid in tissues

In a study of its efficacy Chidsey et al noticed unexpected

especially the kidneys causing renal insufficiency. Like

hair growth on the faces and shoulders of some women

Gout, FMF is also an inflammatory disease affecting the

subjects. A male subject experienced hair growth on the

joints, therefore Colchicine treatment was tried on FMF

bald part of his head. Te growth was so noticeable that

patients and was found to prevent both the mentioned

his barber said “Boy, you better find out what you’re taking

attacks and the deposition of amyloid. Akar et al [6]

for your high blood pressure!” [14]. Many researches were

investigated

650 patients with FMF treated with

conducted on the best ways to use Minoxidil for hair

preventive colchicine and found that the overall patient

baldness and in 1988 the FDA finally approved it as an

survival rate was not significantly different from the age-

anti-baldness medication.

and sex-matched Turkish general population [6], while

In conclusion: developing a drug de novo is a lengthy

before the Colchicine era many young people died of

and costly venture. Drug repurposing is much more cost

FMF amyloidosis [7].

effective. Drug repositioning has opened up a new

A different type of amyloidosis; ATTR familial

source of revenue, thus, drug repurposing holds much

amyloid neuropathy, was recently treated by Difflusinal,

appeal and has the potential to accelerate the

a non-steroidal anti-inflammatory agent. After 2 years, a

development of drugs.

reduced rate of progression of neurological impairment

and preserved quality of life was found in the treatment

group as compared to the placebo group [8].

References

Another well-known drug that was repurposed is

Talidomide. Talidomide was first marketed in the late

1. Sleigh SH, Barton CL. Repurposing Strategies for

1950s as a sedative and was used for the treatment of

Terapeutics. Pharm Med 2010;24 (3):151-9.

nausea in pregnant women. Within a few years of the

2. Chong CR, Sullivan DJ Jr. New uses for old drugs.

widespread use of thalidomide in Europe, Australia, and

Nature 2007; 448(7154):645-6.

Japan, approximately 10,000 children were born with

3. Lawrence E. Drug Repositioning

- New Uses for

phocomelia (malformation of limbs) and other birth

Existing Drugs Save Time and oney. Rx Observer.com.

defects, leading in 1961 to the ban of thalidomide in

2014;5-29.

most countries. However in 1965 Professor Sheskin

4. Edward F. Hartung. History of the Use of Colchicum

reported the benefit of thalidomide in the treatment of

and related Medicaments in Gout. Ann Rheum Dis

leprosy [9,10], and in 1998, thalidomide was approved

1954;13(3):190-200.

by the US Food and Drug Administration for the

5. Goldfinger SE. Colchicine for familial Mediterranean

treatment of leprosy and, subsequently, for multiple

fever. N Engl J Med 1972;287(25):1302.

myeloma. Studies are ongoing to evaluate the

6. Akar S, Yuksel F, Tunca M, Soysal O, Solmaz D,

effectiveness of thalidomide in the treatment of other

Gerdan V, et al. Familial Mediterranean fever: risk

diseases. Talidomide inhibits angiogenesis and could

factors, causes of death, and prognosis in the colchicine

be used to treat human diseases that are dependent on

era. Medicine (Baltimore) 2012;91(3):131-6.

angiogenesis. Inhibition of angiogenesis is one of the

7. Berk JL, Suhr OB, Obici L, Sekijima Y, Zeldenrust

proposed mechanisms of action for thalidomide’s

SR, Yamashita T, et al. Repurposing Diflunisal for

teratogenic properties. So, even a drug that caused so

Familial Amyloid Polyneuropathy A Randomized

many tragedies could benefit other patients.

Clinical Trial. JAMA 2013;310(24):2658-67.

Bubis et al

Te North Teatre was built in 1889 in a neoclassical style with one floor. Te façade is made up of three parts and the central

part is detached in a semicircular profile, with a dome type roof. Te entrance is supported by piles. Te windows of the façade are

arched and framed by decorative triangular gables. Te auditorium is decorated with details specific to the era and can hold up to

800 people. Te architects of the theatre were Voijta Adolf and Szikszay and the interior designers were Spanraft and Hirsch

(Teatrul de Nord a fost construit în 1889 în stil neoclasic, având un etaj. Fațada este realizată în trei registre, din care partea

centrală în profil semicircular, cu un acoperiş de tip cupolă. Intrarea este susţinută de patru stâlpi. Ferestrele fațadei sunt boltite

și au un ancadrament terminat în partea superioară cu frontoane triunghiulare decorative. Sala de spectacole este decorată cu

motive specifice epocii și poate cuprinde 800 de oameni. Arhitecţii au fost Voijta Adolf şi Szikszay, iar decoraţiile şi frescele

interioare au fost executate de Spanraft şi Hirsch)

Built in the years 1903-1904, the Firefighter’s Tower has an overall height of 45 m. Te entrance to the tower is through a

portal with triangular shape, with three boxes made out of four rods of stone, in which there were three texts on the year of the

tower’s construction. Above the circular balcony to the base of the decorative dome, the masonry of the tower has a thickness of

30 cm. Only through a metal spiral staircase can be access the platform of the circular balcony. Te decorative dome is made of

wood and sheet copper roof. Te old emblem of the city is located on top of the dome

(Construit între 1903-1004, Turnul pompierilor are o înălțime totală de 45 de metri. Intrarea în Turn se face printr-un

portal de formă triunghiulară, cu trei firide pătrate din piatră, în care sunt trei texte din anul construcției. Deasupra balconul

circular și până la baza domului decorativ, zidăria turnului are o grosime de 30 cm. Platforma balconului circular poate fi

accesată doar printr-o scară circulară interioară din metal. Domul decorativ este confecționat din lemn și are un acoperiș din

foi de cupru. Emblema veche a orașului este situată pe vârful domului)

GENERAL REVIEW

GENETIC MODULATION OF TGF-β IN OSTEOARTHRITIS

Claudiu Ilea¹, Dan Lucaciu²

¹Department of Orthopaedic Surgery, Sighetu-Marmației Municipal Hospital, ²Department of Orthopaedic Surgery,

“Iuliu Hațieganu” University of Medicine and Pharmacy, Cluj-Napoca, România

Address for correspondence:

Ilea Claudiu

Sighetu-Marmației Municipal Hospital

22 Avram Iancu Street,435500, Sighetu-Marmatiei, Romania

E-mail: cd_ilea@yahoo.com

Received: 01.05.2015

Accepted: 30.05.2015

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 49-52

Abstract

Osteoarthritis (OA) is a degenerative disease of the

synovial joint characterized by articular cartilage

Osteoarthritis (OA), a degenerative joint disease, is

thinning and loss which is often accompanied by

the most common form of arthritis in the erdely, cause of

alteration in the normal function of the other tissue of

major economical and social costs in the developed

the joint [1]. Osteoarthritis typically develops in the

countries. Tis is the complex disease caused by

fifth decade, being a major cause of morbidity, physical

enviromental (obezity, female gender, advanced age) and

limitation, and increased health wear, including total

genetics factors. In comparison with most other common

joint arthroplasty among the elderly. It is characterized

complex diseases, our knoweldge of the molecular genetic

by degradation of the articular cartilage, osteophyte

basis of OA was quite poor. In the latest years, a strong

formation, subchondral bone sclerosis, joint space

genetic contribution to primary OA has been observed in

narrowing and varying degrees of synovial inflammation.

several studies. It has been known for many years that

Joints typically affected include the hands, hips, knees,

transforming growth factor beta (TGF-β) signaling plays

first metatarso phalangeal joint and apophyseal joint of

a critical role in the homeostatic balance of articulated

the cervical and lumbar spine. OA can develop in an

joint tissue, and genes coding for proteins active in this

anatomically normal joint - primary OA - or in a joint

pathway have therefore been subjected to quite detailed

suffering from injury or developmental defects such as

genetics scrutiny. What is quite exciting is that many

congenital dislocation of the joint - secondary OA [2].

successes have been reported, and here we will focus on

Various factors including age, overweight, female

three of the more compelling finds: Asporin (ASPN),

sex, physical demands of occupation and abnormal

Growth/Differentiation Factor 5 (GDF5), and SMAD3.

biomechanics have been associated with the development

Understating the molecular genetic basis of a common

and progression of the OA [3]. In addition to these

disease casts light on the biological factors involved in

factors, for at least 60 years, it has been known that OA

disease initiation and progression, and may suggest new

has a strong genetic component. Classic epidemiological

treatment strategies.

twin studies have demonstrated the genetic contribution

Keywords: Osteoarthritis, TGF-β, Asporin, GDF5,

to primary OA, with hand at the highest estimated

SMAD3

heritability of 65%, while that of the knee and hip are

Genetic Modulation of Tgf-β in Osteoarthritis

GENERAL REVIEW

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

40%, respectively

60% [4].Several genes involving

coding for a polymorphic stretch of aspartic acid

developmental processes or maintenance of cartilage

residues in the N-terminal region of the protein [10].

and bone were found to be associated with OA

Tis repeat polymorphism, term the D-repeat

susceptibility and progression [5]. Te candidate genes

polymorphism after the one letter code for aspartic acid

targeted can be grouped into three broad categories: 1)

had 10 alleles encoding 10-19 residues, of which the

genes coding for structural components of the cartilage

D14 allele is the most common in individuals with

extracellular matrix

(ECM),

2) genes coding for

knee/hip osteoarthritis and its frequency increases with

inflammatory molecules, and

3) genes coding for

the severity of the disease [16]. D13 allele encoded OA

catabolic/anabolic regulators. Of these three categories,

protection in the Japanese [10] and Han Chinese [17],

the most compelling data have come from catabolic/

but is not an important factor in OA etiology among

anabolic regulators and of these members the

Caucasians

[18,19,11], though the D15 allele was

transforming growth factor beta (TGF-β) super family

considered a risk allele for knee OA in the Greek

have proved to be particularly interesting

[5]. Tis

population [20]. A meta-analysis of studies of Asian

review will focus on studies the more compelling

populations affirmed the association between the ASPN

implicating genes whose encoded proteins are active in a

D-repeat polymorphism and osteoarthritis [21].

well-defined biological pathway, TGF-β signaling.

Tese functional studies therefore provide a

plausible model of how the D-repeat polymorphism of

Asporin

ASPN influences susceptibility to OA [22]. Asporin

inhibits TGF-β signaling and therefore indirectly

Asporin

(ASPN) is an ECM macromolecule

regulates the synthesis of critical components of articular

belonging to the small leucine-rich proteoglycans

cartilage ECM. Tis inhibition is strongest for the D14

(SLRP) family, a subgroup of the leucine-rich repeat

allele, leading to insufficient quantities of these proteins

super family of ECM. Te SLRP family members can

and therefore to a cartilage that is structurally

be classified into three subgroups, based on the

compromised and D13 encoded asporin has the weakest

similarities of amino sequence, spacing of cysteine

TGF-β inhibitory effect, resulting in a structurally more

residues in the amino terminus, and gene structure [4].

resilient cartilage.

ASPN is a class I SLRP member, which differs from

other class I SLRP members (decorin or dermatan) in

GDF5

that it has an aspartic acid (D) repeat region at its amino

terminus [4,6,8].

One recently found gene associated with OA is

ASPN is involved in cartilage ECM formation as a

Growth/Differentiation Factor 5 (GDF5), located on

negative regulator of the TGF-β/ Smad pathway

20q11 chromosome. Also known as cartilage - derived

[9,10,11,12]. All TGF-β isoforms (β1, β2, β3) induced

morphogenetic protein

1, GDF5 is an extracellular

ASPN expression in all chondrocytic cells; TGF-β1 is

signaling molecule that participates in the development,

the most abundant in cartilage ECM regulating

maintenance and repair of bone, cartilage and other

proliferation, differentiation and matrix production of

tissues of the synovial joint [22 23]. GDF5 is a member

chondrocytes and their progenitor cell [13,14]. Asporin

of the TGF - super family and is related to bone

inhibits TGF-β/Smad signaling by co-localizing with

morphogenetic proteins (BMPs) that induce cartilage

TGF-β1 on the cell surface and inhibiting its binding to

and bone formation, and stimulate de novo synthesis of

the TGF-β type 2 receptor. TGF-β1 stimulates asporin

aggrecan protein [24]. Mutations in the GDF5 gene

expression, suggesting that asporin band TGF-β1 form

cause skeletal alterations both in humans [25] and mice

a regulatory feedback loop [12]. Te human ASPN gene

[26].

spans 26 kb on chromosome 9q22 and includes eight

In a Japanese study [27], a number of common

exons [6,8]. In humans, ASPN mRNA is expressed in

GDF5 polymorphisms were genotyped in cases and in

many tissues, with higher levels in osteoarthritic

controls and association to the common single

articular cartilage, aorta and uterus [14]. Using an in

nucleotide polymorphism (SNP) rs143383, a T to C

vitro model of chondrogenesis, ASPN expression was

transition located in the 5’-untranslated region (5’UTR)

found to decrease during cartilage differentiation,

of the gene was observed. Te SNP rs143383 has been

suggesting that ASPN is associated with bone and

shown to associate with hip and knee OA in Asian

cartilage cell differentiation [8, 11].

populations

[27], and with knee OA in European

In a study from 2007, the investigators observed

population [28]. Functional studies have suggested that

association of a triplet repeat within exon 2 of ASPN,

rs143383 may itself be a the polymorphism that

Ilea et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

GENERAL REVIEW

influences OA susceptibility, with the OA - associated T

References

allele mediating reduced GDF5 transcription relative to

the C allele [27,29].

Lawrence RC, Helmick CG, Arnett FC et al. Estimates

Overall, association of OA with rs143383 is

of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal

currently the most compelling finding from the

disorders in the United States. Arthritis Rheum

numerous OA genetic studies reported so far.

1998;41(5):778-99.

Altman R, Asch E, Bloch D, et al. Development of

SMAD3

criteria for the classification and reporting of

osteoarthritis. Arthritis Rheum 1986;29(8):1039-49.

Genes in the SMAD gene family provide

Felson DT, Lawrence RC, Dieppe PA, et al.

instructions for producing proteins that control the

Osteoarthritis: New insights. Part

1: the disease risk

activity of particular genes as well as cell growth and

factors. Ann Intern Med 2000;133(8):635-46.

division

(proliferation). Te proteins carry out these

Spector TD, Mac Gregor AJ. Risk factors for

functions as part of the TGF-β pathway, which transmits

osteoarthritis:

genetics.

Osteoarthritis Cartilage

signals from the outside of the cell to the nucleus. Te

2004;12:S39-44.

signaling process begins when TGF-β binds to a receptor

Loughlin J. Genetic indicators and susceptibility to

on the surface of the cell, which then activates a group

osteoarthritis. Br J Sports Med 2011;45(4):278-82.

of SMAD proteins (called receptor - regulated SMADs

Henri SP, Takanosu M, Boyd TC, et al. Expression

or R-SMADs). Te R-SMADs include the SMAD1,

pattern and gene characterization of asporin. A newly

SMAD2, SMAD3, SMAD5, and SMAD8 proteins.

discovered member of the leucine-rich repeat protein

Tese R-SMADs then bind together in multiple protein

family. J Biol Chem 2001;276(15):12212-21.

groups with another SMAD protein (SMAD4), also

Lorenzo P, Aspberg A, Onnerford P, Bayliss MT,

called the common mediator SMAD (or Co-SMAD).

Neame PJ, Heinegard D. Identification and

Once the SMAD protein complexes form, they are

characterization of asporin. a novel member of the leucine-

transported to the nucleus. In the nucleus, the SMAD

rich repeat protein family closely related to decorin and

complexes bind to specific areas of DNA, where they

biglycan. J Biol Chem 2001;276(15):12201-11.

control the activity of particular genes and regulate cell

Ikegawa S. Expression, regulation and function of

proliferation [30].

asporin, a susceptibility gene in common bone and joint

Tere have been extensive studies investigating the

disease. Curr Med Chem 2008;15(7):724-28.

role of SMAD3 (15q22) in OA, and it appears that

Kou I, Nakajima M, Ikegawa S. Binding characteristics

reduction in activity of this protein leads to an OA

of the osteoarthritis-associated protein aspirin. J Bone

phenotype. Both UK study in Europeans with hip or

Miner Metab 2010;28(4):395-402.

knee OA [31] and Northeast Chinese population study

10.

Kou I, Nakajima M, Iegawa S. Expression and

regarding knee and hand OA [32] indicated that genetic

regulation of the osteoarthritis-associated protein asporin.

variation in the SMAD3 gene - SNP rs12901499 is

J Biol Chem 2007;282(44):32193-99.

involved in pathogenesis of OA.

11.

Kizawa H, Kou I, Iida A, et al. An aspartic acid repeat

Te TGE-β signaling pathway consists of the

polymorphism in asporin inhibits chondrogenesis and

standard sequential components of a cell signaling

increases susceptibility to osteoarthritis. Nat Genet

cascade: small extracellular molecules that initiate the

2005;37(2):138-44.

signal, often interacting with structural matrix

12.

Nakajima M, Kizawa H, Saitoh M, Kou I, Miyazono

molecules; cell surface receptors that the small molecules

K, Ikegawa S. Mechanisms for asporin function and

bind to and which then transmit the signal into the cell

regulation in articular cartilage. J Biol Chem

and intracellular molecules that, through a complex

2007;282(44):32185-92.

series of interactions, ultimately translocate the signal to

13.

Denker AE, Nicoll SB, Tuan RS. Formation of

the nucleus to initiate, enhance or inhibit gene

cartilage-like spheroids by micromass cultures of murine

transcription.

C3H10T1/2 cells upon treatment with transforming

It is interesting to note that two of these three

growth factor-beta 1. Differentiation 1995;59(1):25-

components are harboring alleles associated with OA:

34.

ASPN and GDF5 for the first component and SMAD3

14.

Solchaga LA, Penick KJ, Welter JF. Chondrogenic

for the third. It will also be interesting to see if future

differentiation of bone marrow-derived mesenchymal

studies highlight OA - associated alleles in genes coding

stem cells: tips and tricks. Methods Mol Biol

for the cell surface receptors, thus completing the set.

2011;698:253-278.

Genetic Modulation of Tgf-β in Osteoarthritis

GENERAL REVIEW

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

15.

Yamada S, Tomoeda M, Ozaway Y, et al. PLAP-1/

protein-1 differentially regulate osteogenesis. J Bone

asporin, a novel negative regulator of periodontal

Miner Res 1998;13(3):383-92.

ligament

mineralization.

Biol

Chem

25.

Vaes RB, Rivadeneira F, Kerkhof JM, et al. Genetic

2007;282(32):23070-80.

variation in the GDF5 region is associated with

16.

Iida A, Kizawa H, Nakamura Y. Ikegawa S. High-

osteoarthritis, height, hip axis length and fracture risk:

resolution SNP map of ASPN, a susceptibility gene for

the

Rotterdam

study.

Ann Rheum Dis

osteoarthritis. J Hum Genet 2006;51(2):151-4.

2009;68(11):1754-60.

17.

Jiang Q, Shi D, Yi L, et al. Replication of the association

26.

Daans M, Luyten FP, Lories RJ. GDF5 deficiency in

of the aspartic acid repeat polymorphism in the asporin

mice is associated with instability-driven joint damage,

gene with knee-osteoarthritis susceptibility in Han

gait and subchondral bone changes. Ann Rheum Dis

Chinese. J Hum Genet 2006;51(12):1068-72.

2011;70(1):208-13.

18.

Rodriguez-Lopez J, Pombo-Suarez M, Liz M, Gomez-

27.

Miyamoto Y, Mabuchi A, Shi D, et al. A functional

Reino JJ, Gonzalez A. Lack of association of a variable

polymorphism in the 5’-UTR of GDF5 is associated

number of aspartic acid residues in the asporin gene with

with susceptibility to osteoarthritis. Nat Genet

osteoarthritis susceptibility: case-control studies in

2007;39:529-33.

Spanish Caucasians. Arthritis Res Ter 2006;8(3):R55.

28.

Evanghelou E, Chapman K, Meulenbelt I, et al.

19.

Mustafa Z, Dowling B, Chapman, Sinsheimer JS,

Large-scale analysis of association between GDF5 and

Carr A, Loughlin J. Investigated the aspartic acid (D)

FRZB variants and osteoarthritis of the hip, knee and

repeat of asporin as a risk factor for osteoarthritis in a U

hand. Arthritis Rheum 2009;60(6):1710-21.

K Caucasian population. Arthritis Rheum

29.

Southam L, Rodriguez-Lopez J, Wilkins JM, et al. An

2005;52(11):3502-6.

SPN in the

5’-UTR of GDF5 is associated with

20.

Kaliakatsos M, Tzetis M, Kanavakis E, et al. Asporin

osteoarthritis susceptibility in Europeans and with in

and knee osteoarthritis in patients of Greek origin.

vivo differences in allelic expression in articular cartilage.

Osteoarthritis Cartilage 2006;14(6):609-11.

Hum Mol Genet 2007;16(18): 2226-32.

21.

Naamura T, Shi D, Tzetis M, et al. Meta-analysis of

30.

Yang X, Chen L, Xu X, Li C, Huang C, Deng CX.

association between the ASPN D-repeat and

TGF-β/Smad3 signals repress

chondrocyte

osteoarthritis. Hum Mol Genet 2007;16(14):1676-

hypertrophic differentiation and are required for

81.

maintaining articular cartilage. J Cell Biol

22.

Loughlin J. Knee osteoarthritis, lumbar disk

2001;153(1):35-46.

degeneration and developmental dysplasia of the hip -

31.

Valdes AM, Spector TD, Tamm A, et al. Genetic

an emerging genetic overlap. Arthritis Res Ter

variation in the SMAD3 gene is associated with hip and

2011;13(3):108.

knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 2010;62(8):2347-

23.

Francis-West PH, Abdelfattah A, Chen P, et al.

52.

Mechanisms of GDF5 action during skeletal

32.

Jiang L, Tao Y, Wang Y et al. A SMAD3 gene

development. Development 1999;126(6):1305-15.

polymorphism is related with osteoarthritis in a

24.

Erlacher I, Mc Cartney J, Pie E, et al. Cartilage-

Northeast Chinese population. Rheumatol Int

derivated morphogenetic proteins and osteogenic

2013;33(7):1763-8.

Ilea et al

GENERAL REVIEW

PREVALENCE OF ORAL MUCOSAL LESIONS IN CHILDREN.

REVIEW OF LITERATURE

Filip-George Boeru¹, Ioanina Părlătescu¹, Lelia Mihai², Carmen Gheorghe¹, Şerban Ţovaru¹

¹Department of Oral Medicine, Faculty of Dentistry, University of Medicine and Pharmacy”Carol Davila”, Bucharest,

²Department of Oral Medicine, University of Medicine „Titu Maiorescu”, Bucharest, Romania

Address for correspondence:

Dr.Filip-George Boeru

Faculty of Dentistry, University of Medicine and Pharmacy “Carol Davila”

4-6S Eforiei St., floor 3, room 18, Bucharest

Email: filipboeru@gmail.com

Received: 05.05.2015

Accepted: 06.06.2015

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 53-56

Abstract

treatment. Oral mucosa is a physical barrier to germs and

also a mirror of the general health of the patient. Te

Te aim of this article is to review literature data about

presence of lesions at this level is a challenge for the dentist

the prevalence of oral mucosal lesions in children in

often oriented toward dental caries pathology and its

different parts of the world.A total of 16 articles on the

complications in children. Also the collaborating process

prevalence of oral mucosal lesions in children were selected.

during the oral examination may raise difficult diagnostic

Te lesions were divided into these categories: candida

problems.Te observed changes in children oral mucosa

infection, herpes simplex, aphthae, geographic tongue,

vary in frequency depending on the methodology and the

injuries, which are the most common oral lesions seen in

geographic area where the study was conducted, the

children. In order to get an overview of the distribution of

percentage varies between 25-50% (also includes variants

oral lesions in children worldwide the selected studies were

of normal mucosa) [1]. Numerous epidemiological studies

from all geographic areas. Each selected study comprised a

show large differences between different areas of the Earth

total of at least

800 patients.Oral mucosal lesions in

due to the used methodology, clinical diagnostic criteria,

children are more common than expected with an average

local habits

(chewing tobacco), lifestyle, race

[2] and

of 24.5%.Te published results differ as to methodology

economic status.It is important to understand that these

which makes it difficult to assess and compare them

lesions appear on the body in full physical and mental

globally. An assessment of these lesions in Eastern Europe

change and so this intersection between dental pathology,

is missing in the literature.

paediatrics and dermatology is often neglected even though

Keywords: oral mucosal lesions, children, prevalence,

it may hide serious injuries or, conversely, a simple normal

frequency

variant.

Te aim of this study is to assess the prevalence of oral

Pathology of the oral mucosa of children is very broad

mucosal lesions in children in different areas around the

and differs from that of adults. Whether it is a normal

world (candida infection, herpes simplex, chronic recurrent

variant or lesions caused by vicious habits or orthodontic

thrush, geographic tongue, injuries), (Table I).

abnormalities, trauma, infection or oral manifestations of

Using Pub Med database in May 2015, out of a total

general diseases, all observed changes need a diagnosis and

of 221 articles that have keywords: “prevalence oral lesions,

Prevalence of Oral Mucosal Lesions in Children. Review of Literature

GENERAL REVIEW

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Tabelul I. Prevalence of oral mucosal lesions in children in different parts of the world

Authors/

Candida

Herp.

Geographic Traum.

Normal

Country

Lot

Age

Aphtae

year

inf.

Simpl

tongue

injuries

mucosa

Criveli³

Argentina

846

5.20%

10.87%

2.95%

1.41%

61%

1988

Sedano¹⁸

Mexico

32,022

4.3%

1.98%

74.8%

1989

2003-2007

Kleinman⁵

USA

39,206

5-17

0.01%

0.78%

1.23%

0.60%

0.09%

95.9%

1994

Arendorf¹⁹

South Africa

1,051

0.8%

1.6%

2.5%

67.1%

1996

Bessa1⁵

Brazil

1,211

0-12

0.91%

1.15%

1.57%

9.08%

73%

2004

Shulman¹¹

USA

90.8%

10,030

2-17

0.78%

1.23%

0.6%

2005

1988-1994

Parlak⁷

Turkey

993

13-16

0.1%

2.9%

3.6%

2.3%

73.8%

2006

Majorana⁶

Italy

10,128

0-12

8.2%

3.98%

4.27%

3.15%

5.14%

71.1%

2010

1997-2007

Ambika⁸

India

1,003

4-14

0.8%

0.1%

1.4%

5.49%

35.89%

2011

Jahanbani¹

Iran

1,020

12-15

0.4%

0.8%

0.5%

72%

2012

children, review”, we selected a total of 16 articles. Tese

associated,the Candida infection varies between 0.01% [5]

were published between

1988 [3] and 2014 [4]. Te

and 8.57% [6]. In newborn babies there is a much higher

selection criteria were: a minimum of

800 patients,

prevalence 37% [4].

classification of injuries in the proposed format (candida

Angular cheilitis is a chronic inflammation of the

infection, herpes simplex, chronic recurrent thrush,

lipcommissures caused by the colonies of Candida and

geographic tongue, traumatic lesions), representing every

sometimes associated with staphylococcusaureus infection.

continent. Te selected studies for this review were done

Tere are studies that show a strong relationship between

inthe following countries: India, Iraq, USA, South Africa,

angular cheilitis and anaemiain children [7]. In terms of

Italy, Taiwan, Brazil, Argentina, Turkey, and Mexico. All of

prevalence angular cheilitisvalues between 0.7% [8] and

them were chosen to form an overall picture on the

6.5% [1] are reported.

frequency of these injuries worldwide. Due to

Viral infections which affect the oral mucosa

methodological differences and clinical diagnostic criteria

arecausedby the following types of viruses

[9]: Herpes

we have noticed a different prevalence of mucosal lesions.

Simplex virus, Varicella-zoster virus, Epstein-Barr virus,

Te number of patients included in all studies was

Coxsackie virus, Paramyxovirus, Human Papilloma Virus.

between 846 [3] and 39206 [5]. Te research has been

Herpes simplex virus is a DNA virus with two known

conducted in the departments of Oral Pathology Paediatric

types: herpes virus type I is the cause of primary or

consultations both within and in the general population.

secondary infection which generates recurrent infections

Fungal infections are caused by various species of

(due to the persistent infection on the nervous fibres or

Candida fungi, which are part of the normal flora of the

ganglia), and type II which involves especially the genital

mucous membranes of the human body. Te causative

area. Primary infection usually occurs in childhood or

factors are: medicines (antibiotics, corticosteroids) which

young adulthood. In the first part of childhood, primary

disrupt the balance of oral flora, decreased immunity

viral infection may be unnoticed or less symptomatic. But

caused by HIV, malignancies, endocrine disorders, etc.

manifestations do not differ depending on the time of

Oral fungal infections are classified in acute forms

occurrence [10]. Te prevalence of viral infections ranges

(pseudomembranous and atrophic) and chronic forms

from 0.4% [1] to 1.42% [11], and even up to 6.9% [6].

(hyperplastic and atrophic).

Tere are studies which link the Herpes Simplex viral

Te frequency of fungal infections is higher in children

infection with the standard of living, as follows: the

than in adults. In children with general diseases

prevalence in the high socio economic level group is of 1%,

Boeru et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

GENERAL REVIEW

while in the group with low socio-economic level it is as

lesion [2]. Te most common areas involved are buccal

high as 10% [3].

mucosa and lower lip [8].

Poor immune system can be considered as a

predisposing factor for recurrent infections of Herpes

Conclusions

Simplex. [6]

Recurrent apthous stomatitis

Oral mucosal lesions in children show a different

Te apthas are the most common ulcer in the mouth.

prevalence and pathology from those of adults. As can be

From the clinical point of view, the sores can be divided

seen from Table I, the prevalence of oral mucosal

into: minor aphtae with a diameter of not more than 1 cm

lesionsworldwide is different. Te difference in frequency

ulcer which heals within 1 week without scarring, major

in patients without oral lesions are from 35.89% [8] to

aphtae with a diameter greater than 1 cm; and herpetiform

95.9% [5]. In terms of geographical distribution, in Italy

aphtae with only a few millimeters but in greater numbers

[16] we found the highest prevalence of fungal infections,

than 10, in patients with immunosuppression and [12].

and in Argentina [3] the highest was herpes simplex and

Te first episode of recurrent apthous stomatitis occurs

ulcers caused by chronic recurrent aphtae. In India [8], the

with high frequency (46%) in adolescents between 11-20

majority of lesions of the oral mucosa in children is caused

years patients, followed by24% in young adults between

by traumatic injuries.

21 to 30 years and only in 14% of cases it occurs before the

In the literature we did not find studies about the

age of 10 years [13]. Te prevalence of aphthae in children

prevalence of these lesions in South Eastern Europe. Tis

vary between 0.67% and 10.87% [8].

emphasizes the necessity of further studies to form a picture

Regarding the link between a high standard of living

of these pathology. Te prevalence studies reviewed have a

and a higher frequency of disease, there are controversial

large variability due to different diagnostic criteria and

data which confirm this hypothesis [14] and studies that

methodology. Some authors included also the normal

refute it [15]. It is certain that aphtae lesion appear in an

variants of the mucosa, while others considered these as no

increased percentage in children presenting immune

lesions cases, leading tosignificant differences between the

disorders, malabsorption, malnutrition, etc [6].

final percentage of the mucosa with or without lesions.

Geographical Tongue (migratory glossitis) is a variant of

Also regarding the traumatic lesions there are differences,

normal lingual mucosa showing atrophic areas and

as some authors do not include traumatic keratosis in the

hyperplastic filiform papillae alternant with normal

same category.

mucosa. It can appearin very young children thus causing

Gender, race, regional habits, lifestyle and general

concern for the parents because of the spectacular

diseases are factors which modify such prevalence studies

appearanceand the possible manifestation of psoriasis at

so it is difficult to standardize the results and to reach a

this level [16]. Tis concerns are causing parent to seek for

unanimous conclusion, requiring an evaluation of each

medical advice

(pediatric, dermatology, dentistry). All

category of population.

these investigations often are followed by unnecessary

treatment for candidiasis or antibiotics. In terms of

prevalence, this varies by methodology and geographic area

References

where the study was conducted, between 0.6% [5] and

9.08% [15]. For patients withassociated general diseases

1. Jahanbani J, Morse DE, Alinejad H. Prevalence of

there is a higher frequency than 40.6% [4]. Tere have also

Oral Lesions and Normal Variants of the Oral Mucosa

been reported cases in which the dorsal mucosal tongue is

in 12 to 15-year-old Students in Tehran, Iran. Arch

atrophic on the total surface (1% for boys and 1.4% girls)

Iran Med 2012;15(3):142-5.

that, in the absence of other disorders (anemia, lichen

2. Rioboo-Crespo MR, Planells-del Pozo P, Rioboo-

planus) can be regarded as a nutritive disorder [8].

García R. Epidemiology of the most common oral

Traumatic lesions of the oral mucosa can be caused by

mucosal diseases in children. Med Oral Patol Oral Cir

mechanical factors, chemical, thermal, different

Bucal 2005;10:376-87.

orthodontic appliances or vicious habits such as chewing

3. Crivelli MR, Aguas S, Quarrancino C, Bazerque P.

of lining mucosa (Morsicatio Buccarum). Te differences

Influence of the socioeconomic estatus on oral mucosa

in prevalence found in the studies are very high due to

lesion prevalence in schoolchildren. Community Dent

different classification of what is or is not traumatic,

Oral Epidemiol 1988;16:58-60.

between 0.09% [5] and 12.17% [17]. Advancing in age

4. Pinto, Christel M. Haberland. Pediatric Soft Tissue

there is also a decrease in prevalence of oral traumatic

Oral Lesions Dent Clin N Am 2014;(58),437-53.

Prevalence of Oral Mucosal Lesions in Children. Review of Literature

GENERAL REVIEW

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Kleiman DV, Swango PA, Pndborg JJ. Epidemiology

13.

Gándara P, Somoza JM, García A, Gándara JM.

of mucosal lesions in United States schoolchildren: 1986-

Estomatitis

aftosa

recidivante.

Diagnóstico y

1987.

Community Dent Oral Epidemiol

actualización terapéutica. Gaceta Dental 2002;130:64-

1994;22:243-53.

72.

Majorana A. Oral mucosal lesions in children from 0 to

14.

Colaci R, Sfasciotti G. Most common oral mucosal lesions

12 years old: ten years’ experience Oral Surg Oral Med

in children: Prevalence and differential diagnosis.

Oral Pathol Oral Radiol Endod 2010;110:e13-e18.

Webmed Central Dentristy 2013;4(12):WMC004483.

Parlak AH, Koybasi S, Yavuz T, et al. Prevalence of oral

15.

Bessa CFN, Santos PBJ, Aguilar MCF, Do Carmo

lesions in 13- to 16-year old students in Duzce, Turkey.

MAV. Prevalence of oral mucosal alterations in children

Oral Dis 2006;12(6):553-8.

from 0 to 12 years old. J Oral Pathol Med 2004;33:17-

Ambika L, Vaishali Keluskar. Prevalence of oral

32.

mucosal lesions and variations in Indian public school

16.

Canaan TJ, Meechan SC Variations of structure and

children Sci. vol.10 n.4 Piracicaba Oct./Dec 2011.

appearance of the oral mucosa. Dent Clin North Am

Field A, Longman L, Tyldesley W. Tyldesley’s Oral

2005;49:1-14.

Medicine, 5th edition Oxford University Press 2004.

17.

García-Pola MJ, García JM, González M. Estudio

10.

Țovaru Ș, Părlătescu I, Țovaru M, Cionca L. Primary

epidemológico de la patología de la mucosa oral en la

herpetic gingivostomatitis in children and adults.

población infantil de

6 años de Oviedo

(España).

Quintessence Int 2009;40:119-24.

Medicina Oral 2002;7:184-91.

11.

Shulman JD. Prevalence of oral mucosal lesions in

18.

Sedano HO et al. Clinical orodental abnormalities in

children and youths in the USA. Int J Paediatr Dent

Mexican children. Oral Surg Oral Med Oral Pathol

2005;15(2):89-97.

1989;68:300-11.

12.

Țovaru Ș, Țovaru M, Costache M, Demarossi F.

19.

Arendorf TM, van der Ross R. Oral soft tissue lesions in

Medicină și Patologie Orală. vol I, ed. Qmed

a black pre-school South African population. Community

Publishing București, 2008.

Dent Oral Epidemiol 1996;24(4):296-7.

Boeru et al

CASE PRESENTATION

OCULAR TUBERCULOSIS SUSPICION ACCOMPANYING POSITIVE

OSTEOARTICULAR TUBERCULOSIS IN A YOUNG PATIENT. CASE

REPORT

Șerban Dragosloveanu¹, Christiana Celea², Cristian Celea³

¹Clinical Hospital of Orthopedics and Osteoarticular Tuberculosis Foișor, Bucharest,

²Clinical and Emergency

Ophthalmology Hospital Bucharest, ³Clinical and Emergency Hospital, Prof. Dr. Agrippa Ionescu Bucharest

Address for correspondence:

Christiana Celea, SCUOB

15, Bruxelles St., Sector 1, Bucharest, Romania

Email: christianacelea@gmail.com

Received: 01.05.2015

Accepted: 30.05.2015

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 57-60

Abstract

Conclusion: Tuberculosis can present with a lot of

manifestations and multi systemic involvement. Ocular

A young healthy female patient, health-care worker

tuberculosis is a difficult diagnosis and thus requires

in a state hospital, presented at the eye department

thorough multi-disciplinary investigations.

complaining of pain and blurred vision in the left eye

Keywords: Choroid tuberculoma, interstitial

for approximately 2 weeks.

keratitis, ocular tuberculosis, osteoarticular tuberculosis,

Examination of the left eye revealed a visual acuity

wrist pain.

(VA of 12/20 without correction, an interstitial keratitis,

and some signs of vitrean inflammation. At the

Introduction

Inferonasal quadrant, two chorio-retinal mass lesions

were detected, which at echo graphic examination

Ocular tuberculosis is an extra pulmonary

appeared cystic. Besides these, she also mentions a

tuberculous condition and has variable manifestations

chronic pain in the right wrist. Until the requested

[1] leading to a variety of vision-threatening clinical

inter-disciplinary consultations are done, she was

manifestations. Ocular TB can result in prolonged

advised to start local ocular steroid treatment. Based on

visual impairment, more commonly in patients with

the orthopedic examination and local biopsy, the

posterior uveitis or panuveitis [2].

presumptive diagnosis was of osteoarticular tuberculosis.

It has a wide variety of clinical manifestations

Te treatment was orthopedic surgical intervention

affecting nearly every ocular tissue. Tese include

(wrist arthrodesis with plate and screws) and

anterior uveitis, intermediate uveitis, retinal vasculitis,

tuberculostatic treatment for

12 months. A strong

infectious multifocal serpiginoid choroiditis

(MSC),

suspicion of an ocular tuberculosis diagnosis was made

choroid tuberculoma, subretinal abscess, scleritis, and

and the patient continued ocular steroid treatment for

optic neuritis [3].

another 4 months (total of 6 months).

However, the diagnosis of ocular TB is often delayed

Te ocular manifestations regressed totally after 3

since it is difficult to differentiate these clinical

months of systemic treatment, the visual acuity (VA) of

manifestations from other infectious and noninfectious

the left eye improving at 20/20 without correction.

conditions [4].

Ocular Tuberculosis Suspicion Accompanying Positive Osteoarticular Tuberculosis in a Young Patient

CASE PRESENTATION

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Tuberculous uveitis is an under diagnosed form of

In B-Scan, the lesions in the left eye were described

uveitis. Absence of pulmonary signs and symptoms does

as cystic, suggestive of abscess (?). Tere was no evidence

not rule out the disease. In an era with immunodeficiency

of choroid excavation or any calcifications.

pathology, the disease is becoming more prevalent.

Angiofluorography

showed marked hyper

Physicians need to be aware that ocular manifestations

fluorescence around the lesion in the early phase. Te

of tuberculosis may be independent of systemic disease

lesion also showed early hypo fluorescence, the

[5].

appearance of dye within the lesion was only in the late-

Starting from these data, we present a rare case of

phase, this intra-lesion hyper fluorescence increasing

tuberculous uveitis with choroidal tuberculoma.

over the later phases until the appearance of a

homogenous hyper fluorescence.

Case report

Right eye angiofluorography and echography were

normal.

A 34 years- old female patient refers to us

Her ocular examination and the angiofluorography

complaining of redness, pain and blurred vision in her

findings were collaborative for an inflammatory lesion,

left eye for the past two weeks, and with noticeable

though a rare possibility of a neoplasm was also thought.

vision loss in the same eye for about three days. She

We explained our suspicions to the patient when

mentions working in healthcare in an oto-rhino-

she started mentioning a chronic pain in the right wrist

laryngology department of a state hospital. She has

joint which appeared some time ago (can’t say how

never been before for an ophthalmology consultation.

much) and for which she didn’t get any treatment.

On detailed questioning, she didn’t mention any

We recommended a list of investigations: blood

systemic disorders or pathologies or any heredo-

count- hematocrit 38% (N=37-47%), hemoglobin 13.2

collateral antecedents.

g/dl

(N=12.5-16 g/dl), leukocytes

9.3

(N=4-10.5),

Her best corrected vision at the time of presentation

neutrophils 4.7 (N=1.5-6.6), lymphocytes 6.7 (N=1.3-

was 20/20 without correction in the right eye and 12/20

6), monocytes 0.98 (N<1), eosinophils 0.45 (N<0.7),

without correction in the left eye.

basophiles 0.87 (N<0.1), thrombocytes 340 (N=150-

Te examination findings were normal for the right

450), VSH 35 mm/h (N<25 mm/h woman>50 years),

eye (anterior pole and fundus).

PCR 12 mg/l (N<10 mg/l), coagulation- fibrinogen 411

Detailed examination of her left eye revealed an

(N=200-400), bleeding time 3 (N=1-4), INR 2.5 (N=2-

anterior pole with conjunctiva hyperemia, a cornea with

3), total protein count 6.8 (N=6.6-8.7), uric acid 4.6

interstitial keratitis aspect, without any other signs of

mg/dl (N<5.7 mg/dl), urea 37 mg/dl (N<43 mg/dl),

inflammation in the anterior chamber, foto-motor reflex

total bilirubin 0.93 mg/dl (N<1.2 mg/dl), creatinine

present and clear lens.

0.78 mg/dl (N<1 mg/dl), glucose 79 mg/dl (N=60-99

Fundus examination revealed presence of vitreous

mg/dl), cholesterol 165 mg/dl (N<200 mg/dl), hepatic

cells, flare and two elevated masses in the infero-nasal

enzymes: AST 27 U/L (N<35 U/L), ALT 32 U/L (N<35

quadrant (about 1, 5 and 4 disc diameters size) with sub-

U/L), Ag Hbs negative, Ac HCV negative, HIV

retinal exudates and attached retina. Te surrounding

negative, VDRL negative, TPHA negative, Ac anti-

infero-nasal quadrant vitreous showed marked haze, not

toxoplasm IgM negative, IgG positive, urinalysis-

permitting a good visualization (Figure 1).

density

1017 (N=1015-1022), ph 5.1

(N=4.8-7.4),

leukocytes negative, nitrites negative, proteins 8 mg/dl

(N<10 mg/dl), glucose undetectable, cetonic corps

negative, urobilinogen negative, bilirubin negative,

erythrocytes negative.

Pulmonary RX: no pathological X-Ray findings.

Abdominal and pelvic echography: organs in

normal limits, right renal calculus of approximate 4

mm, without any other pathological findings.

She receives ocular local steroid anti-inflammatory

treatment in this period of results expectation.

After 14 days she came back with blood profile and

Figure 1. Fundus aspect in the left eye: infero-nasally part of

biochemistry normal, except for a mildly raised ESR.

the retina, vitreous flare, two choroidian elevated masses with

Chest X-Ray, abdomen and pelvis ultrasound were

sub-retinal exudates and attached retina, not such a good

visualization

normal.

Dragosloveanu et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

CASE PRESENTATION

After three months of treatment, the VA in the left

eye was 20/20 without correction, the anterior pole was

normal, without any signs of inflammation, and the

fundus lesions regressed leaving some infero-nasally

pigmentary scars. Te local steroidian treatment was

continued one more month and then stopped.

Discussion

Ocular tuberculosis usually occurs in apparently

healthy individuals and can lead to irreparable, vision

threatening damage to the eye [6].

Te ocular manifestations of tuberculosis may vary

from the involvement of the lid or adnexa to orbital

cellulitis, periocular lymphadenopathy, conjunctive

Figure 2. Aspect after othopaedic treatment

granuloma, scleritis, iridocyclitis, vitritis, pars planitis,

(wrist arthrodesis with plate and screws)

choroiditis or optic neuritis [7].

On the other hand, an innocuous ocular

Orthopedic exam: at the moment of the first visit in

involvement may be associated with significant systemic

our clinic, the patient complained of intense pain in the

tuberculosis, classified as pulmonary or extra pulmonary.

right wrist joint with a slow evolution over time.

A superficial diagnosis can omit some systemic

Clinically there was no high local temperature or rash,

tuberculous impregnated areas and such cases can be

classic signs of bacillary osteoarthritis. After the clinical

falsely classified and inadequate treated. Te DOTS

and x-ray exams, the orthopedic surgeon suspects

program does not put ocular tuberculosis under any

Osteoarticular tuberculosis of the wrist and secondary

category; ideally it should be recommended that ocular

osteoarthritis. In these cases the protocol recommends a

tuberculosis, with potentially vision-threatening

biopsy and surgical treatment. Te diagnosis of the

complications be categorized as serious extra pulmonary

biopsy specimen was tuberculosis of the wrist (bone

tuberculosis [8].

tissue with granulomatous necrosis, surface biopsy

Tere are only a few reported cases of choroid

positive for Ziehl-Neelsen coloration >10 BAAR/field,

tuberculoma, and it may present with or without active

Lowenstein-Jensen positive for Mycobacterium

pulmonary/extra pulmonary tuberculosis. A lesion like

tuberculosis, suggestive for bone - articular tuberculosis).

this needs differential diagnosis with a choroid

Tuberculin testing was positive, PCR testing and Gold

melanoma, for which enucleations are being performed

TB quantiFERON (>40 UI/ml) were also positive.

[9].

Te orthopedic treatment was wrist arthrodesis

Te diagnosis of ocular tuberculosis is usually

with plate and screws with an excellent evolution and a

presumptive and depends upon indirect evidence, a

favorable result (Figure 2). Te patient was prescribed

definitive diagnosis requiring an inter-specialist

systemic tuberculostatic treatment for 12 months - 6

interaction and a high clinical suspicion. Extra

months izoniazid, rifampicin, pyrazinamide and

pulmonary tuberculosis is more difficult to diagnose

ethambutol (HRZE), 6 months izoniazid and rifampicin

than pulmonary disease, often requiring invasive

(HR).

procedures.

During this period the patient maintained the VA

In our case a history of tuberculosis exposure

of 12/20 in the left eye. Also, the anterior and posterior

(positive in a health-care provider), clinical examination,

pole aspects were unchanged from the last control. She

positive tuberculin test, chest x-ray, biopsy of the wrist

was advised a depot steroid (triamcinolone) injection in

complemented with tests with better specificity like the

the affected eye, for the anti-inflammatory effect, but

PCR and Gold TB quantiFERON were used to confirm

refused.

the diagnosis [10,11].

Te above mentioned results became evident for

Definitive diagnosis in such cases is difficult but not

suspicion of tuberculoses uveitis and choroid

impossible.

tuberculoma,

the

patient

already

receiving

Treatment is another challenge for the

tuberculostatic systemic treatment for 12 months and

ophthalmologist and the inter-disciplinary doctors

local steroid treatment.

involved [8].

Ocular Tuberculosis Suspicion Accompanying Positive Osteoarticular Tuberculosis in a Young Patient

CASE PRESENTATION

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

References

6. Sahu GN, Mishra N, Bhutia RC et al. Manifestations

in ocular tuberculosis. Ind J Tub 1998;45:153.

1. Gupta V, Shoughy SS, Mahajan S, Khairallah M,

7. Sheu SJ, Shyu JS, Chen LM et al. Ocular manifestations

Rosenbaum JT, Curi A, Tabbara KF. Clinics of ocular

of tuberculosis. Ophthalmology 2001;108(9):1580-5.

tuberculosis. Ocul Immunol Inflamm 2015;23(1):14-

8. World Health Organization (WHO). Treatment of

24.

Tuberculosis: Guidelines for National Programmes, 3rd

2. Basu S, Monira S, Modi RR, Choudhury N, Mohan

edition.

WHO/CDS/TB2003.313

Geneva,

N, Padhi TR, et al. Degree, duration, and causes of visual

Switzerland: WHO, 2003.

impairment in eyes affected with ocular tuberculosis. J

9. Shields CL, Jerry A, Hakan Demirci et al. Ocular

Ophthalmic Inflamm Infect 2014;4(1):3.

tuberculosis masquerading as ocular tumors. Survey of

3. Gupta V, Gupta A, Rao NA. Intraocular tuberculosis-

ophthalmology 2004;49(1):78-89.

an update. Surv Ophthalmol 2007;4:561-87.

10. Rao NA, Gupta V, Gupta A. Intraocular tuberculosis-

4. Patel SS, Saraiya NV, Tessler HH, Goldstein DA.

An Update. Survey of Ophthalmology 2007;52(6):

Mycobacterial ocular inflammation: delay in diagnosis

561-87.

and other factors impacting morbidity. JAMA

11. Albini TA, Rao NA, Karakousis PC. Interferon-ã

Ophthalmol 2013;4:752-58.

Release Assays in the Diagnosis of Tuberculous Uveitis.

5. Oluleye TS. Tuberculous uveitis. J Multidiscip Healthc

American Journal of Ophthalmology 2008;146:486-

2013;6:41-3.

Dragosloveanu et al

HISTORY OF MEDICINE

MEDICAL HISTORIES FOUND IN MEMOIRS OF QUEEN MARY OF

ROMANIA

Călin Bumbuluţ¹, Andrei Bumbuluţ², Alina Daniela Negru¹, Rumelia Koren³

¹SCM dr Bumbuluţ-dr Balaj, Satu Mare, România, ²Faculty of Medicine, Iuliu Haţieganu University of Medicine and

Pharmacy, Cluj Napoca, România,³Department of Pathology, Hasharon Hospital, Petah Tikva, and Sackler Faculty of

Medicine, Tel-Aviv University, Israel

Address for correspondence:

Bumbuluţ Călin, MD, FP

Satu Mare, UK 30 Bobocului St, PO 440258

Email: bumbulutcalin@yahoo.com

Received: 25.08.2014

Accepted: 15.09.2014

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 61-66

Abstract

Prince Charles, the future King Carol II) and it thought

that this idea will diminish my pains, which did not

Mary, Queen of Romania, born as Maria Alexandra

happen at all. But, during the time of the toothache, Dr.

Victoria of Saxa-Coburg and Gotha (October 29, 1875,

Young came into my life. Dr. Young was submitted English,

Eastwell Park, Kent, England, July 18, 1938, Sinaia

but American by birth (...) his handicraft was large, but

Pelişor, Kingdom of Romania), was princess of Great

not without pain for those who used it (...) He struggled

Britain and Ireland and the consort of King Ferdinand.

with my upper jaw and with the bottom jaw and pulled

Her memoirs are an important source of informations

out four teeth, saying that I have too many teeth for the

including medical ones, but also a surprising literature,

little space which was reserved for them (...).One of his

which proves a writerly talent. Our approach aims at an

words remain fadeless forever for me (...) He had found me

incursion into the medical informations contained in

crying because of the news received in a letter from home,

the memoirs of Queen Marie of Romania, to our

knowledge being the first attempt of its kind.

Keywords: Queen Mary, medicine, typhoid fever,

Ion Cantacuzino, Christea Buicliu, Wilhelm and Mite

Kremnitz

We continue the incursion in Memoirs of Queen

Mary, volume II, stopping on some medical histories

and not only, on their social and cultural connotations

bringing to attention important names of the late

nineteenth century and early twentieth century.

“I feel I must mention here being full of goodness which

came in my way in those days. I suffered from a terrible

toothache; I was in pain all over. I was told that it was

about “the cute Crown Prince who was to arrive” (nn.

Figure 1. Queen Maria in 1902

Ocular Tuberculosis Suspicion Accompanying Positive Osteoarticular Tuberculosis in a Young Patient

HISTORY OF MEDICINE

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

my tears flowed like a spring rain. “Wipe your eyes, Dr.

Young said, it will not be the last disappointment in your

life!” Tis brief summary of the situation, told without

smile or frown, give it the stark measure of the man. Our

friendship lasted even after I didn’t need him to take care of

my teeth. I keep until today, with real appreciation, the

memory of Dr. Young, who lived up until the first year of

the Great War” [1, p 41,42].

Birth of Princess Elizabeth, the second child:

“(...) But Elizabeth hurried up and arrived on 11

October, so before my mother could come, so in hard times,

nobody was with me, but Aunty Elizabeth (our note -

Queen Elizabeth) and a Romanian doctor. Later, we

Figure 2. Ion Cantacuzino in 1902 (left) and to maturity

became thoroughly friends with Dr. Cantacuzino, but at

that time, he was a stranger to me and I looked at him with

eyes full of fear” [1, p 65].

illness, as we will see from the tragedy of losing the last

Ion Cantacuzino (25 November 1863-14 January

born, Mircea: “Rarely it happened to me to become ill,

1934) followed the secondary education and the upper

because I have a great power of life, but when it happened

in philosophy study, natural science and medicine in

to me, I could not stop looking at the disease as a

Paris. In

1895 he obtained the title of Doctor of

humiliation, as a falling. You feel turned over to others and

Medicine with the thesis: “ Recherches sur le mode de

at their will; the truth is never told to the ill people: from

destruction du vibrion cholérique dans l’organisme”

the day you are in bed sick you pass the normal boundaries;

(“Research on modality of destruction of cholera vibrio

all your needs are fulfilled, but others decide for you and

in the body”). After graduation, he works in the Pasteur

think for you; your horizontal status, in contrast with the

Institute in Paris as the assistant of Ilia Ilici Mecinikov

vertical one of to the man who stands up and leans on you,

in the domain of immune mechanisms of the body.

is in itself a defeat, a decrease in your personality, an

Back in the country, he is appointed as Professor of

inferiority that you are doomed to cope. I never liked to give

Experimental Medicine, at the Faculty of Medicine of

my will to the other hands, not knowing where this giving

Bucharest

(1901), and General Director of Health

will stop” [1, p 67,68].

Service in Romania (1907). With the support of King

Te disease of the heir prince, the future King

Ferdinand I, which offers land on the banks of the

Ferdinand, creates a vivid emotion in the society from

Dâmboviţa river, Ioan Cantacuzino will completed his

late nineteenth century, through the dramatic

largest project: Serums and Vaccines Institute, which

implications for the Kingdom of Romania of a possible

became active since

1921. Cantacuzino investigated

death, and also of the long period of illness: “In the

active immunization against dysentery, typhoid fever,

summer of the same year, 1897, started so cheerful, I had

but he was also preoccupied with the etiology and

gone through a terrible concern: my husband became sick

pathology of scarlet fever. In 1926, his work has become

from a virulent form of typhoid fever and we almost lost

so successful, that Romania was the second country in

him. He was repeatedly almost dying, because the disease

the world after France who introduced bacillus

has worsened since the early days through various serious

Calmette-Guérin for prophylactic vaccination of

complications, eventually a double pneumonia was close to

newborns against tuberculosis without to import. As a

put an end to his days. I remember how they kept him alive

Mecinikov disciple, he devoted part of his research for

with injections of high doses of salt water, which tormented

phagocytes, means of the body’s defenses against

him, but which saved him. I do not know exactly how long

pathogens, and also to the problem of immunity,

the disease lasted, but it seemed endlessly long for me (...).

inventing the concept of contact immunity. During of

Tree doctors were always around them: dr. Jean

the Second Balkan War, he was appointed as head of the

Cantacuzino, dr. Buicliu and dr. Kremnitz; the last one

action to combat the cholera epidemic in Romanian

was a German, with a long brown beard, he was a very

Army stationed in Dobrogea, occupying the same

clever man and a personal friend of the King and Queen.

position during the First World War, to combat the

Back then I knew almost nothing about disease and I was

typhus.

worthless as a nurse (...)” [1, p 136,137].

Queen Mary shows a full understanding of human

Te one who would become one of the promoters

suffering, her family being subject to repeated attacks of

of Romanian School of Neurology Psychiatric, Professor

Dragosloveanu et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

HISTORY OF MEDICINE

Christea Buicliu was born in Roman on 7 December

1857 in an old Armenian family. He attended secondary

school in Iasi, and then in 1875 he went to Paris to

study medicine. He finished medical school in 1883

and then returned home. In Bucharest he practiced as

physician in the Brâncovenesc Hospital, and in 1886 to

the Medical Clinic of the Faculty of Medicine. Christea

Buicliu was committed to reforms in the Faculty of

Medicine and the Romanian health system. He

cooperates closely in this regard with Victor Babeș,

which binds him with a sincere friendship. He was

appointed as Efor

(supervisor) of the hospitals and

became one of the founders of the Romanian

Figure 3. Heinrich Adolf von Bardeleben

Neuropsychiatry School. He wrote dozens of books and

(1^st March 1819 - 24^th September 1895)

articles in the field, including a “Terapeutic Treaty” in

six volumes,

“History and Hypnotism”,

“Arsenical

Polyneuritis” and

“Clinical Lectures on the Cardiac

Semiology”. Professor’s life ended prematurely at the age

of 57, on 9 August 1916, and it rests in Roman, his

hometown.

“I’ll never forget that terrible night when I was called

to the bedside of my husband, because doctors believed that

the end was near (...) Nando lay on his back, so weak that

his body seemed to be one with the sheet. His face was pale

and he breathed with difficulty; his eyes were wide open,

glassy (...) I easily grabbed his fingers with mine; his fingers

were wet with sweat, the sweat dripped from him, our

joined hands were laying in a small pool of water. Often I

Figure 4. Titu Maiorescu in youth 1882 (left)

heard talking of “sweat of death”, now I know what it

and to maturity

means!” [1, p 139].

“Te wing of death has not reached our house, but the

prince’s convalescence was long and difficult; on several

which

was intended to remain with us until the full

occasions, he again fell prey to disease and the great dr.

recovery of the Prince, died suddenly one morning because

Leiden was called for consultation. Romanians, although

his heart stoped.

(...) After the death of Dr. Kremnitz,

they have good enough doctors, have the habit to call foreign

doctor Romalo entered into our lives, he was our doctor

doctors for help. Tey therefore sent after Leiden, after all

until the end of his days” [1, p 141,142].

insistences. I can not say that I liked him; these great men,

With Dr. Kremnitz, Mite Kremnitz appeared on

called for urgent cases, they always seem a little careless;

the fashion and cultural scene of Romania at the end of

they can not have the same feelings for patients as those who

the nineteenth century. Born as Marie Charlotte von

tremble for their lives along the watches for concern. (...) It

Bardeleben, daughter of the famous surgeon Heinrich

was a great relief for us that we could bring our patient in

Adolf von Bardeleben, she spent her childhood in

fresh and hardener mountain air (our note - at Sinaia)

Greifswald, London, and since 1868 in Berlin. In 1872,

but he still lingered in bed for about six weeks, pale,

at 20 years, Mite married Wilhelm Kremnitz.

exhausted, with a brown beard, terribly changed, with his

An event in the life of Titu Maiorescu will

gaunt face and like yellow wax, with holes in the cheeks

permanently link him with Kremnitz family: on the way

and hands as the skeleton. Seemed almost a stranger to me”

to Paris, he will make a stop in Berlin in October 1859.

[1, p 140].

Visiting the Kremnitz family, he gives them

«some

An event that occurs during the convalescence of

gourmet gifts», which, as he says, he brought from «the

the Crown Prince gives us the opportunity to bring to

Orient». In the thirteenth day of staying in Berlin, the

attention an important name not only in the medical

unexpected happens: in the day of departure to Paris, in

world, but also in artistic life: “A tragic incident and

the dark, he falls into a pit on a Berlin street and sprains

totally unexpected appeared in our house (...) dr. Kremnitz,

his ankle, being forced to stay in bed. Te Kremnitz

Ocular Tuberculosis Suspicion Accompanying Positive Osteoarticular Tuberculosis in a Young Patient

HISTORY OF MEDICINE

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

installs him in a room in their house and begun caring

for him, also calling a doctor for him. Maiorescu was

the French language teacher for the four children of the

family Kremnitz, including his future wife, Clara. In a

letter of November 1859 from Paris, he will motivate

the subsequent decisions: «In Berlin I spent three weeks,

definitely the happiest time of my life. Every day I stayed in

the family of the Chancellor of Justice Kremnitz, so every

day I stayed with Clara. Fortunately, I sprained my foot

and had to lie in bed after that, for eight days (...) In short,

I will marry Clara».

From the marriage with Clara Kremnitz, Titu

Figure 6. Mite Kremnitz and the famous red book

Maiorescu had two children: a daughter, Livia, and a

son, Liviu.

At the invitation of Titu Maiorescu, Mite and

an intimate of Kremnitz family, being invited each year

Wilhelm Kremnitz traveled in 1873 to Romania, in Iasi,

to spend Christmas holidays here. Tey were seeing

and in January

1875 the couple is established in

home at Maiorescu, at the literary club Junimea and

Bucharest. Wilhelm Kremnitz opens a medical practice,

more than once, at the Royal Palace, where Queen

becomes secondary doctor and then, in 1889, senior

invites Eminescu despite the cold relationship that he

physician at Brâncovenesc Hospital [2]. During the War

had with King Carol, who was severely critisized in his

of Independence Dr. Kremnitz coordinates a military

articles in the Time.

hospital installed in Cotroceni Station. He is becoming

Mite Kremnitz’s great grandson, Georg, donated to

more and more popular, and become the doctor of the

the Central University Library of Cluj the famous “red

Royal family of Romania, following the path of his

book” which contains the poems transcripted by

mentor and of his father-in-law, who was very

Eminescu for Mite, offered in January 4, 1879 as a gift

appreciated by Kaiser Wilhelm I and was the doctor of

for her birthday. Te manuscript contains five poems in

the German Emperor, Frederick III.

the poet’s version plus four more in the same book,

Te family ties with Maiorescu, the close link with

copied by Mite [4].

the Royal family, Mite Kremnitz being the Lady of

Mite Kremnitz translated Eminescu’s poems

company of Queen Elizabeth, and the literary talent of

“Desire”,

“Over peaks” and it seems that also the

Mite, facilitated their entry into the intellectual world of

“Morning Star” to German, she published a collection

Bucharest. Mite Kremnitz attended the literary meetings

of Romanian tales, and she translated poems and prose

of the Junimea (a famous literary Circle of that time)

of Queen Elisabeth (who used the literary pseudonym

where she met Eminescu, Jacob Negruzzi, Ion Slavici,

Carmen Sylva). She wrote plays and novels together

Nicolae Gane, Teodor Rosetti and Petre Carp [3].

with Queen Elizabeth, which they have signed with the

Eminescu came to Bucharest as editor at the Time

pseudonym Ditto und Idem. She collaborated with

newspaper. Because the poet experienced great material

King Carol I of Romania in writing of his Memoirs, in

difficulties, he gives private lessons of Romanian

the collection donated by her great grandson existing a

language to Mite Kremnitz. Mihai Eminescu becomes

large number of files, apparently written by Carol I.

Wilhelm and Mite Kremnitz had two sons: Georg-

Titus, born in 1876 in Bucharest and Emanuel (Manoli),

born in 1885 at Peleș [5]. About the two children of

Mite’s it was stated that they were conceived with Titu

Maiorescu (Georg) and respectively with King Carol I

(Emanuel). It is also said that the first name of

Maiorescu, Titu, he wanted to put him in the Latinized

form, so as he often signed, “Titus”, to his illegitimate

child, Georg [6].

Wilhelm Kremnitz died on 31 July 1897 at Peleș

and was buried on the royal domain, near the waterfall

Urlătoarea, subsequently his tomb was moved to the

Figure 5. Mihai Eminescu in the last known photo (left)

and at maturity (right)

park of the town.

Dragosloveanu et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

HISTORY OF MEDICINE

Although her life in Romania was assured, with the

annual rent paid by King Carol I - the equivalent of over

111,000 lei today - after her husband’s death, Mite

Kremnitz prefered to return to Berlin, considering that

the possibilities of giving her children a good education

are more favorable in the German Empire. It is also

interesting the further link of Mite sons with Romania,

Georg-Titus attending a school of officers, and Emanuel

medical studies. Te two are enrolled in the Imperial

Army and enter in Romania in 1918 with the occupation

troops of the Central Powers. Georg-Titus Kremnitz, as

officer of Staff of the German Army, is part of the

Figure 7. Wilhelm Kremnitz’s tomb

delegation which proposes to Maiorescu, who, ironically,

it seems that was his natural father, to form a government

According to Queen Mary, Mite, which the Queen

of occupation, anti-dynastic, proposal which he refused.

never nominated her name, only as Dr. Kremnitz’s wife,

On the other hand, however, he allowed the recovery of

wrote the book “Te Court of Ragusa” in which she

Slavic manuscripts of Academy Library Fund,

describes, parodying, the life of the Royal Court of

documents requisitioned by the Bulgarian army, being

Romania, to the disappointment of Queen Mary, one of

the reasons why her presence is indicated briefly and

superficially in the Queen’s memoirs: “It was a big news

when lady Kremnitz has arrived from abroad to her

husband’s funeral. Although Aunty

(our note- Queen

Elizabeth) had enough reasons not to love her, she received

her as a person of the family. Tese two women resemble in

a strange way. Both were writers, both had gray hair, short

cut, with eyes in deep eye sockets, and thoughtfully (...) A

few years earlier, they had written together a book in the

form of letters exchanged between two friends. Te

collaboration was interesting and no doubt this united

them for a time in the same enthusiasm, but this happened

before my time, and I knew that now, Aunty has no love for

the lady Kremnitz in her heart. Te break, it seems, was

Figure 8. Elisabeth with her daughter Maria (called in

made when Uncle (our note - King Carol I) had asked

family as Itty, 1870-1874). Photo from 1873

Mrs. Kremnitz to help him writing his memoirs, instead of

asking this to Aunty, also a poet and writer. (...) Later, her

innate meanness came out stronger when, in a unworthy

way, she revenged against the royalty, who had once been

her collaborator, writing a bad novel and also a vulgar one,

titled Te Court of Ragusa, in which, through changing the

name of the people and of places, she describes in the form

of parody the Aunty’s quirks and made a malicious

description of the Court and her customs. Mrs. Kremnitz,

of course, with a changed name, play in that novel the role

of an intelligent woman, who is the confidence of the king

and who straightened the queen’s mistakes. It is a book

worthy of contempt” [1, p 142,143].

In the 1899’s codicil of his testament, written in

December 1911, Carol says: “Te sons of Dr. Kremnitz

Figure 9. Te Engagement Photography, 1869: Elizabeth of

will receive each forty thousand lei as gift and they will give

Wied, Prince Carol I of Romania (born as Prince of

of this sum four thousand lei to their mother, whose pension

Hohenzollern-Sigmaringen), Mother-Princess Maria of

of twelve thousand, will be payed as so far, until her death”.

Wied, Prince William of Wied (brother of Elizabeth)

Ocular Tuberculosis Suspicion Accompanying Positive Osteoarticular Tuberculosis in a Young Patient

HISTORY OF MEDICINE

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

in the process to be transported across the Danube [7].

3. Todescu V. Mite Kremnitz şi Junimea, Annales

Also, the Captain Emanuel Kremnitz, the supposed son

Universitatis Apulensis Series Philologica, v. 2, 2006.

of Carol I, although he was for a period of time the head

4. Hângănuț R. Povestea „Caietului Roșu” manuscrisul

of the censorship, is the one who saved in 1916 the

eminescian aflat în posesia BCU, Transilvania Reporter,

archive of B.P. Hașdeu from Campina.

15 ianuarie 2014.

Mite Kremnitz passed away on July 18, 1916. She is

5. Kremnitz G. Mite Kremnitz und ihre rolle in den

the heroine of Eugen Lovinescu’s biographical novel,

deutsch-rumäniscgen Beziehungen, in Rumänien und

“Mite”.

Europa: Transversale: Kolloquium der Humboldt-

Universität zu Berlin in Zusammenarbeit mit dem

Rumänischen Kulturinstitut Titu Maiorescu, Maren

References

Huberty&Michèle Mattusch Editors, Humboldt-

Universität Berlin, Frank & Timme GmbH, 2009,

1. Maria, Regina României. Povestea vieţii mele, Ed.

pp. 121-34.

RAO, Bucureşti, 2013, Vol II, pag 41-2, 65,67, 136-

6. Popescu-Cadem, Titu Maiorescu în faţa instanţei

7, 139, 140, 141-143.

documentelor, Bucureşti, Biblioteca Bucureştilor,

2. Nuţă I. Prefaţa la romanele Mite şi Bălăuca de Eugen

2004, pp 24-8.

Lovinescu, vol. 20 din Colecţia Eminesciana, Editura

7. Tăbăraş S, Eroi

„mărunţi”, Revista Luceafărul,

Junimea, 1980.

2009.

Dragosloveanu et al

GUIDANCE FOR DRAWING UP

GUIDANCE FOR AUTHORS

Scope

on which patients or other subjects of your experiments

Te Medical Connections publishes papers reporting

clearly grant permission for the publication of

original clinical and scientific research, which contribute

photographs or other material that might identify them.

to the advancement of knowledge in all field of medicine.

If the consent form for your research does not specifically

Te journal also publishes reviews, editorials and short

include this, please obtain it or remove the identifying

communications on specific topics. Case reports will be

material. A statement must be included in the ‘Methods’

accepted if of great interest and well investigated. Letters

section of your paper.

to the Editor, especially those mentioning an opinion on

an article previously published, or expressing a new

Ethics Committee approval

finding are welcome. Te website address of the Medical

You must state clearly in your submission in the

Connections is http://www.conexiunimedicale.ro. Te

Methods section that you conducted studies on human

journal is published quarterly and papers are accepted

participants with the approval of the Hospital, or

for publication in English language. Papers from

University Ethics Committee etc. Similarly, you must

contributors living abroad and from Romanian authors

confirm that experiments involving animals adhered to

should be addressed to the editorial office: dr. Bumbuluţ

ethical standards.

Călin, assitant editor in chief of Medical Connections,

Eroilor Revoluţiei Pl. no.23-440055 Satu Mare,

Romania. Tel./Fax:

+40-261-710456,

e-mail:

Papers are accepted for publication on the

bumbulutcalin@yahoo.com.

understanding that exclusive copyright in the paper is

assigned to the Publisher. Authors may use material

Redundant or duplicate publication

from their paper in other works published by themselves.

We ask you to confirm that your paper has not been

published in its current form or a substantially similar

Submissions

form, that it has not been accepted for publication by

All manuscripts submitted to the Medical

another journal, and that it is not under consideration

Connections are made available for online review. Te

by another publication.

journal introduced the electronic submission of

manuscripts in Word format, but also accepts

Conflicts of interest

manuscripts submitted as attachments to electronic

We ask authors to state all possible conflicts of

mail (text, figures and tables). Do not send them in

interest, including financial and other relationships. If

PDF format. Te word count for electronic submissions

you are sure that there is no conflict of interest, please

is up to 3,500 words for original articles, 2,500 words

state this also. Te sources of funding should be

for case reports, 2,000 for clinical imaging papers, 500

acknowledged in your paper.

words for letters, and 4,500 words for review articles.

Authors should NOT in addition post a hard copy

Permissions to reproduce previously

submission to the editorial office, unless they are

published material

supplying artwork, letters or if les that cannot be

Please send us copies of permission to reproduce

submitted electronically, or have been instructed to do

material (such as illustrations) from the copyright holder.

so by the editorial office. For those authors who have no

option but to submit by mail please send one copy of

Patient consent forms

the article, plus an electronic version on CD-ROM to

Te protection of a patient’s right to privacy is

the Editorial Office, Conexiuni Medicale/Medical

essential. Please send copies of patient’s consent forms

Connections, Eroilor Revoluţiei Pl. no.23-440055 Satu

GUIDANCE FOR DRAWING UP

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Mare, Romania. Double spacing should be used

Review articles and case reports should include an

throughout the manuscript, which should include the

unstructured summary.

following sections, each starting on a separate page: title

Key words

page, abstract and key words, text, acknowledgements,

Te abstract should be followed by a list of 3-10

references, individual tables and legend for figures. Pages

keywords or short phrases which will assist the cross-

should be numbered consecutively, beginning with the

indexing of the article and which may be published.

title page, and the Arabic numbers should be placed in

When possible, the terms used should be from the

the top right hand corner of each page.

Medical Subject Headings 262 list of Index Medicus

(http://www.nlm.nih.gov/mesh/meshhome.html).

Presentation of papers

Text

Title page

Full papers of an original study may be divided into

Te title page should carry the full title of the paper

sections headed Introduction, Methods (including ethical

and a short title to be used as a short ‘running head’ (and

and statistical information), Results and Discussion

which should be so identified and should comprise up to

(including a conclusion). Tis so-called

“IMRAD”

45 characters). Te first name, middle initial and last

structure is not simply an arbitrary publication format,

name of each author should appear. If the work is to be

but rather a direct reflection of the process of scientific

attributed to a department or institution, its full name

discovery. Long articles may require subheadings within

should be included. Any disclaimers should appear on the

some sections (especially the Results and Discussion

title page, as should the name and address of the author

sections) to clarify their content. Other types of articles,

responsible for correspondence concerning the manuscript

such as case reports, reviews, and editorials, are likely to

and the name, address and e-mail address of the author to

require other formats. Excessive use of abbreviations is

whom requests for reprints should be made (the author

not recommended. Outline statistical methods used.

should mention if he does not want his e-mail address to

Identify drugs and chemicals used by generic name (if

be published). Finally, the title page should include the

trade-marks are mentioned, manufactured name and

sources of any support for the work in the form of grants,

city should be given).

equipment, drugs, or any combination of these.

Acknowledgements

Abstracts

Acknowledgements should be made only to those

Te second page should carry a structured abstract

who have made a substantial contribution to the study.

of no less than 200 words. Do not use abbreviations,

Authors are responsible for obtaining written permission

footnotes, or references.

from people acknowledged by name in case readers infer

Background & Aims

their endorsement of data and conclusions.

Describe the importance of the study and the

References

precise research objective(s) or study question(s).

References should be numbered consecutively in

Methods

the order in which they first appear in the text. Tey

Methods should include information on the following

should be assigned Arabic numerals, which should be

aspects of study design when applicable: Design - describe

given in brackets, e.g. [12]. References should include

the basic study design, e.g. randomized controlled trial,

the names of all authors when six or fewer; when seven

cross sectional study, cohort study, case series, survey etc;

or more, list only the first three names and add et al.

Setting - specify whether the study was conducted in a

References should also include full title and source

primary or tertiary care setting, in an ambulatory care

information. Journal names should be abbreviated as in

clinic or hospital, in the general community etc;

Index Medicus

(http://www.nlm.nih.gov/tsd/serials/

Participants - indicate the number of study subjects and

terms_cond.html). No more than 90-100 references

how they were selected, recruited, and assigned to the

will be accepted for reviews. For Letters to the Editor,

intervention; Intervention

- report the method of

5-6 references. Avoid or keep as low as possible the use

administration and duration of the intervention.

of abstracts as references. Personal communications and

Results

unpublished work should not feature in the reference

Provide the main outcomes of the study, including

list but should appear in parentheses in the text.

confidence intervals or p values.

Unpublished work accepted for publication but not yet

Conclusion

released should be included in the reference list with the

State only conclusions that are directly supported

words “in press” in parentheses beside the name of the

by the evidence and the implications of the findings.

journal concerned.

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

GUIDANCE FOR DRAWING UP

a) Article:

in the metric system in terms of the International

[1] Otvos L Jr, Shao WH, Vanniasinghe AS, Amon

System of Units (SI).

MA, Holub MC, Kovalsykz I, et al. Toward understanding

Abbreviations and symbols

the role of leptin and leptin receptor antagonism in

Use only standard abbreviations. Avoid

preclinical models of rheumatoid arthritis. Peptides

abbreviations in the title and abstract. Te full term for

2011;32:1567-74.

which an abbreviation stands should precede its first use

b) Papers published only with DOI numbers:

in the text unless it is a standard unit of measurement.

[2] Chaldakov GN, Beltowsky J, Ghenev PI, Fiore

M, Panayotov P, Rancic G, et al. Adipoparacrinology -

Reprints

vascular periadventitial adipose tissue (tunica adiposa) as

Ten reprints of the published articles and two copies

an example. Cell Biol Int

2011;doi:

10.1042/

of the Journal will be supplied free of charge. If required

CBI20110422.

in a greater number, they will be available on payment

c) Book:

of the necessary cost.

[3] Gertler A, editor. Leptin and Leptin Antagonists.

Landes Bioscience, Austin, Texas, USA. 2009.

Editorial policy

d) Book chapter:

We welcome all contributions in the field of

[4] Jeremy L, Abe PD. Treatment Options in

medicine. We invite known personalities with expertise

Superficial (pTa/pT1/CIS) Bladder Cancer. In: Urological

and many published papers in a specific field to write

cancers in clinical practice, Springer-Verlag, London

reviews and editorials in our journal. We accept original

Limited, 2007:75-102.

papers and case reports from all countries. Te

Tables

Conexiuni Medicale/Medical Connections offers

Each table should be assigned a Roman numeral

thorough peer review and immediate publication on

(e.g. Table III) and a brief title. Explanatory matter

acceptance. Te redactor-in-chief or one of the first

should be placed in footnotes. Explain in footnotes all

reads the manuscripts received and in about 1-3 weeks

non-standard abbreviations that are used in each table.

decide upon their priority level: some are immediately

Identify statistical measures of variations, such as

sent to the reviewers, some are rejected without being

standard deviation and standard error of the mean. Each

sent for review and some are returned to authors with

table should be cited in the text.

suggestions for improvement before submitting them

Illustrations

to reviewers.

All graphs, photographs (on glossy paper), diagrams

will be referred to as figures and should be numbered

Peer-review procedure

consecutively in the text in Arabic numerals. If a figure

Te Conexiuni Medicale/Medical Connections

has been published before, the original source must be

promotes evaluation of all the original papers by two or

acknowledged and written permission from the

three independent reviewers, of whom two are

international personalities. Te peer-review process is

should be submitted with the material. Figures may be

essential for ensuring the quality of the scientific

reduced, cropped or deleted at the discretion of the

information disseminated. Te reviewers are asked to

Editor.

evaluate the manuscript by applying the same standards

Legends for illustrations

as for the international journals. Te reviewers send

Captions should have an Arabic numeral

their comments to the Editor. Te Editor will inform

corresponding to the illustration to which it refers with

the authors about the suggestions made by the referee

a title above and explanatory notes below it. Internal

and ask them to answer the questions and make the

scales should be explained and staining methods for

required corrections. Tis information is provided up to

photomicrographs should be identified.

three months from the date they submitted the paper to

Units of measurement

the journal. Te revised manuscript should be sent in no

Measurements of length, height, weight, and

more than one month to the Editor. When the Editor

volume should be reported in metric units

(meter,

receives the corrected version with all changes marked,

kilogram, or litre) or their decimal multiples.

accompanied by a letter with a point-by-point reply to

Temperatures should be given in degrees Celsius. Blood

the reviewers’ comments, he sends those back to the

pressures should be given in mmHg. All hematological

same reviewer, who makes the final recommendation for

and clinical chemistry measurements should be reported

acceptance or rejection of the manuscript.

GUIDANCE FOR DRAWING UP

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Notice to subscribers

or inside back cover: Euro 350 1 issue, 1400 4 issues. Full

Te annual subscription rates for 2015: 80 RON

colour page ouside back cover: Euro 400 1 issue, 1600 4

individual, 160 RON institutional. Foreing subscribers:

issues. Bank account: Colegiul Medicilor Satu Mare, CUI

$ individual, 150

$ institutional. Additional postage:

9839430, Banca Transilvania, branch Agenţia Golescu

surface mail 20

$, for overseas air mail 40

$. Bank

Satu Mare, IBAN: RO21BTRL03101205K39262XX

account: Colegiul Medicilor Satu Mare, CUI 9839430,

(RON) IBAN: RO62 BTRL 0310 2202 K392 62XX

Banca Transilvania, branch Agenţia Golescu Satu Mare,

(USD) Swift: BTRLRO22.

IBAN: RO38 BTRL 0310 1202 K392 62XX (RON)

IBAN: RO62 BTRL 0310 2202 K392 62XX (USD)

/ Medical

Swift: BTRLRO22. Orders should be sent to the

Connections, Satu Mare, 2015

Editorial Office, Eroilor Revoluţiei Pl. no.23-440055

No part of this publication may be reproduced,

Satu Mare, Romania. Tel./Fax:

+40-261-710456 or

stored in a retrieval system or transmitted in any form or

+40-361-408164, or by e-mail: colmedsm@gmail.com.

by any means without prior permission in writing of

Conexiuni Medicale

/ Medical Connections.

Notice to advertisers

Permission is not however required to copy abstracts of

Applications for advertisement space and for rates

papers or of articles on condition that a full reference to

should be addressed to the Editorial Office of Conexiuni

the source is shown. Correspondence regarding

Medicale / Medical Connections. 2015 advertising rates

permission to reprint all or part of any article

are Euro 200 full (A4) colour page, 1 issue, and Euro 800

published in this journal should be addressed to the

full colour page, 4 issues. Full colour page on inside front

Editor, e-mail: colmedsm@gmail.com

EDITORIAL

Declarația de la Praga

Prin semnarea acestei declarații, noi, președinții

îngrijirilor de sănătate, precum și pentru siguranța

Camerelor și Asociațiilor Naționale Medicale, întruniți

pacientului în Europa. Având acest lucru în minte,

la Praga la data de 12 iunie 2015, ne exprimăm dorința

prețuim activitatea organizațiilor internaționale care

de a ne întări eforturile de colaborare și să ne oferim

operează în Europa și la care organizațiile și asociațiile

asistență mutuală și sprijin în interesul tuturor

noastre sunt membre.

membrilor organizațiilor și asociațiilor pe care le

În același timp, apelăm de asemenea la organizațiile

reprezentăm.

internaționale de sănătate, din partea membrilor noștri,

Scopurile noastre comune, atât la nivel european cât

ca acestea să-și îmbunătățească diviziunea muncii și să

și la nivelul statelor individuale, sunt:

facă pași spre încurajarea unei colaborări mai eficiente.

1. Sprijinul democrației și respectul drepturilor

Suntem hotărâți să reorganizăm și să ne concentrăm

fundamentale ale omului și ale libertăților civile;

asupra organizațiilor medicale europene, astfel ca

2. Sprijinul și facilitarea dezvoltării în domeniul

medicii europeni să fie mai bine și mai puternic

științei medicale;

reprezentați la nivel european, cu mai puține costuri.

3. Îndepărtarea inegalității și injustiției în ceea ce

Vom promova cooperarea directă și vom încuraja

privește accesul la îngrijirile de sănătate și

schimbul de informații, pentru a maximiza eficiența

tratament medical, cu accent special pentru

resurselor financiare și umane disponibile. Pentru a

țările aflate în criză umanitară sau economică;

atinge aceste scopuri, organizațiile medicale europene ar

4. Accent pe importanța eticii profesionale în

trebui să utilizeze oportunitatea de a lucra împreună la

medicină;

Bruxelles.

5. Susținerea principiului autonomiei profesionale

În oricare caz în care autonomia unuia sau mai

pentru deciziile clinice, văzut ca și o garanție a

multor membri ai organizațiilor noastre este amenințată,

îngrijirilor de înaltă calitate;

ne declarăm gata să furnizăm asistență și sprijin colegilor

6. Îmbunătățirea condițiilor de muncă și a celor

noștri. Vom respecta, de asemenea, principiul

economice pentru medici;

solidarității reciproce în cazul în care autoguvernarea

7. Monitorizarea oricărei acțiuni politice europeană

profesională a medicilor este subminată.

sau națională în pregătire, sau a oricărui impact

Praga, la 12 iunie 2015

asupra sănătății sau îngrijirilor de sănătate, cu

scopul de a avea ”sănătate în toate politicile”.

Albania - Dr. Fatmir Brahimaj, Președinte al

Unele din organizațiile și asociațiile noastre reunesc

Ordinului Medicilor din Albania

medici pe baza voluntariatului. Altele sunt organizații

Austria - Dr. Harald Mayer, Vicepreședinte al

medicale autoguvernate, desemnate prin lege și care au

Camerei Medicale din Austria

autoritatea atât de a reglementa accesul în profesia

Belgia - Dr. Roland Lemye, Vicepreședinte al

medicală, cât și de a lua măsuri disciplinare împotriva

Belgian Association of Medical Unions

propriilor membri. Ca rezultat, aceste organizații pot fi

Bulgaria - Dr. Galinka Pavlova, Vicepreședinte al

diferite în ceea ce privește impactul lor asupra viitorului

Asociației Medicale din Bulgaria

medicinei și a profesiei medicale. Totuși, noi considerăm

Croaţia - Dr. Hrvoje Šobat, Președinte al

toate organizațiile și asociațiile naționale medicale,

Comitetului pentru Cooperare Internațională al

indiferent de statutul lor oficial, ca fiind egale.

Camerei Medicale din Croația

Cooperarea dintre medici și organizațiile lor este

Cehia - Dr. Milan Kubek Președinte al Camerei

esențială pentru dezvoltarea viitoare a medicinei, a

Medicale din Cehia

EDITORIAL

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Estonia - Dr. Lembi Aug, Președinte al Asociației

Polonia - Dr. Maciej Hamankiewicz, Președinte

Medicale din Estonia

al Camerei Medicilor și Dentiștilor din Polonia

Finlanda - Dr. Tuula Rajaniemi, Președinte al

Portugalia - Prof. Dr. José Manuel Silva,

Asociației Medicale din Finlanda

Președinte al Asociației Medicale din Portugalia

Franța - Dr. Patrick Bouet, Președinte al the

România - Dr. Călin Bumbuluţ, Vicepreședinte

Consiliului Medical din Franța

al Colegiului Medicilor din România

Germania - Prof. Dr. Frank Ulrich Montgomery,

Slovacia - Dr. Marian Kollár, Președinte al

Președinte al Asociației Medicale din Germania

Camerei Medicale din Slovacia

Greece - Dr. Michail Vlastarakos, Președinte al

Slovenia - Brane Dobnikar, Secretar General al

Asociației Medicale Panelenice

Camerei Medicale din Slovenia

Ungaria - Dr. István Éger, Președinte al Camerei

Spania - Dr. Juan José Rodríguez Sendín,

Medicale din Ungaria

Președinte al Consiliului general al Colegiilor Medicale

Israel

- Dr. Efraim Zohav, Vicepreședinte al

din Spania

Asociației Medicale din Israel

Suedia - Dr. Heidi Stensmyren, Președinte al

Italia

- Dr. Roberta Chersevani, Președinte al

Asociației Medicale din Suedia

FNOMCeO

Turcia - Dr. Bayazit Ilhan, Președinte al Asociației

Olanda - Prof. Dr. Rutger Jan van der Gaag,

Medicale din Turcia

Președinte al Asociației Medicale Regale din Olanda

Original articles

OSTEOSINTEZA ÎN FRACTURILE SUBTROHANTERIENE PE OS

PATOLOGIC. ASPECTE CLINICE

Mihai Lazăr Mioc¹, Radu Prejbeanu², Dinu Vermesan², Horia Haragus²

¹Clinica de Ortopedie și Traumatologie I, Spitalul Clinic Județean de Urgență Timișoara, ²Universitatea de Medicină și

Farmacie „Victor Babeș” Timișoara

Adresa pentru corespondență:

Mihai Lazăr Mioc

Email: mihaillazarmioc@gmail.com

Primit: 05.05.2015

Acceptat: 06.06.2015

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 73-79

Rezumat

os patologic este o colaborare interdisciplinară bună

între chirurgul ortoped, oncolog și radiolog.

Fracturile pe os patologic au fost și încă sunt un

Cuvinte cheie: fractura subtrohanteriană pe os

subiect delicat în specialitatea care le acoperă. Pacienții

patologic, vindecare osoasă, implant intramedular

în cauză necesită investigații preoperatorii amanunțite și

o abordare curativă multidisciplinară. Dificultatea

Introducere

tratamentului constă în multitudinea de complicații

care pot apărea atât în timpul cât și după intervenția

Fracturile pe os patologic au fost și încă sunt un

chirurgicală. Aceste complicații sunt legate adesea de

subiect delicat în specialitatea care le acoperă. Acestea

tipul implantului folosit, tiparul fracturii cât și de starea

sunt unele dintre cele mai importante cauze de

biologică a bolnavului. Fracturile subtrohanteriene

morbiditate la pacienții cu metastaze osoase

[1].

necesită un implant intramedular care trebuie să se

Pacienții în cauză necesită investigații preoperatorii

extindă proximal până în regiunea colului și capului

amănunțite și o abordare curativă multidisciplinară.

femural și distal către diafiza femurală, cel puțin. Acest

Dificultatea tratamentului constă în multitudinea de

lucru îi permite implantului să formeze o punte între

complicații care pot apărea atât în timpul, cât și după

capul și colul femural și porțiunea medio-distală a

intervenția chirurgicală. Aceste complicații se pot datora

diafizei femurale. Cuiul gamma lung

(Stryker) este

fie procesului tumoral în sine, fie tratamentului care le

considerat un implant potrivit și pentru cazurile în care

este administrat (chimioterapie, radioterapie). Fracturile

există riscul unei fracturi iminente subtrohanteriene pe

patologice sunt considerate un factor de prognostic slab

os patologic. Opțiunile chirurgicale trebuie judecate cu

în rândul pacienților cu osteosarcom. Scully și colab. au

atenție, deoarece pot exista cazuri în care o astfel de

desfășurat un studiu care a investigat dacă într-adevar

intervenție poate cauza declinul bolnavului. Vom descrie

acest lucru este adevărat și dacă aceștia pot beneficia de

6 cazuri diferite cu fracturi subtrohanterie pe os

tehnici de tip reconstructiv fără a avea un risc

patologic, fiecare dintre ele fiind tratată în concordanță

suplimentar de a dezvolta comorbidități postoperatorii.

cu tipologia fracturii și a bolnavului. Cheia unei abordări

Aceștia au concluzionat că riscul de recurență locală și

corecte a pacienților cu tumori care suferă o fractură pe

deces nu este crescut semnificativ de către procedura

Osteosinthesys in Subtrochanteric Pathologic Bone Fractures. Clinical Challenges

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

chirurgicală în sine la pacienți selectionați cu atenție.

pacienților și am efectuat o analiză comparativă a

Orice clinician trebuie să ia în considerare factori de

acestora cu literatura de specialitate existentă.

prognostic pozitiv cum ar fi consolidarea osoasă și

Cazul Nr. 1. Un bărbat în vârstă de 61 de ani este

răspunsul la chimioterapie când această opțiune

adus în cadrul serviciului de urgență cu durere la nivelul

chirurgicală este aleasă [2].

coapsei și regiunii inghinale stângi, care a debutat în

Marea problemă a fracturilor pe os patologic o

urmă cu

10 zile. Acesta afirmă inexistența unui

reprezintă rata mare de eșec a implanturilor. Un studiu

traumatism la momentul debutului simptomatologiei,

realizat de Sternheim și colab. a arătat că în cazul fixării

durerea începând în momentul coborârii unor trepte. O

interne a fracturilor pe os patologic la pacienții care

radiografie realizată în urma cu 9 zile nu prezenta semne

efectuează radioterapie rata de complicații este foarte

clare, fractura fiind incompletă, abia vizibilă. În cazul

mare. Studiul a fost realizat pe 22 de pacienți cu fracturi

corelării durerii și deficitului funcțional cu scăderea în

patologice induse de radioterapie, iar autorii au observat

greutate și istoricul de fumător cronic, pacientul ar fi

o lipsă de consolidare de 82% (18 pacienți) și o rată a

putut fi diagnosticat inițial cu foarte mare ușurință în

reintervențiilor de revizie de

59% (13 pacienți) [3].

urma efectuării unui computer tomograf

(CT).

Concluzia trasă a fost că pacienții cu fracturi pe os

Evaluarea radiografiilor unui astfel de pacient trebuie

patologic induse de radioterapie au un risc crescut de

realizată într-un context clinic, pacientul fiind privit ca

neconsolidare osoasă, întârziere în consolidare precum și

un tot unitar. Intervenția chirurgicală a constat în

de deteriorare al implantului. Aceste lucruri fiind spuse,

efectuarea unei artroplastii totale de șold cu o proteză

se pune problema utilității efectuării osteosintezei la

totală de șold de revizie de tip Revitan. Odată ce au fost

acești pacienți.

trimise probe din tumora excizată

(cap femural,

Fracturile de la nivelul șoldului reprezintă un mare

trohanter,

regiune subtrohanteriană)

examenul

factor incapacitant, mai ales când acestea survin în

histopatologic a relevat o metastază a unui carcinom

rândul pacienților bolnavi de cancer. Scopul nostru este

pulmonar

(Figura

1). După

10 zile postoperator,

să prezentăm diferite tipuri de tratament și rezultate

pacientul a fost externat și redirecționat către un

pentru a putea înțelege mai bine procesul curativ și

departament de oncologie în vederea inițierii

pentru a determina funcționalitatea unor anumite

tratamentului specific.

tehnici chirurgicale și implanturi specifice în vederea

Cazul Nr. 2. Pacienta este o femeie în vârstă de 51

obținerii unor rezultate funcționale bune, cu o rată a

de ani cunoscută în antecedente cu neplasm mamar

complicațiilor scăzută.

operat (mastectomie, radioterapie) precum și metastaze

pelvice și vertebrale. Imaginile axiale obținute cu

Material și metodă

ajutorul CT-ului ne arată zona de liză osoasă de la

nivelul colului femural, precum și locul producerii

Am căutat în baza de date electronică a Spitalului

fracturii. Imaginile coronare ilustrează extinderea

Județean pacienți internați cu diagnosticul de fractură

tisulară a tumorii în mușchii înconjurători din zona

subtrohanteriană în ultimii 5 ani. Am inclus apoi în

femurală proximală. Reconstrucția

3D ne ajută la

studiu doar acei pacienți cu fracturi patologice

identificarea altor eventuale traiecte de fractură extinse

(malignitate cunoscută sau diagnosticată pentru prima

distal. Radiografia este efectuată conform protocolului

dată). Am revizuit cu atenție foile de observație ale

(Figura 2). Pacienta a refuzat intervenția chirurgicală pe

Figura 1. A. Radiografie antero-posterioară de bazin a pacientului, pe care se poate observa fractura, precum și densitatea

osoasă scăzută din acea zonă. B. Poza intraoperatorie după poziționarea protezei de revizie. C. Poza cu formațiunea tumorală

rezecată. Capul femural lipsește, acesta fiind rezecat separat

Mioc et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

Figura 2. A,B. Imaginile axiale CT arată zona de liză osoasă precum și fractura. C. Reconstrucția coronară

ilustrează extinderea tumorală adiacentă. D. Reconstrucția 3D crează o imagine precisă care delimitează

suprafețele osoase. E. Radiografie anteroposterioară a articulației coxofemurale drepte

Figura 3. A. Radiografie antero-posterioară a șoldului care ilustrează deteriorarea șurubului

cervico-cefalic. B. Radiografia porțiunii distale a femurului pe care se observă ruperea celor

două șuruburi de zăvorâre distală

proprie răspundere, fiind externată din spital cu indicații

în ultima lună, localizată la nivelul regiunii inghinale

de tratament conservator.

stângi și a coapsei proximale stangi. Istoricul pacientei

Cazul Nr. 3. O femeie în vârstă de 62 de ani se

relevă o fractură subtrohanteriană pe os patologic

prezintă în cadrul clinicii noastre cu durere accentuată stabilizată cu o tijă gamma lungă în urmă cu aproximativ

Osteosinthesys in Subtrochanteric Pathologic Bone Fractures. Clinical Challenges

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Figura 4. A. Radiografia primei fracturi subtrohanteriene stabilizate cu o tijă gamma lungă. B. Radiografia postoperatorie

a fracturii de humerus. C. Radiografie antero-posterioară de bazin care ilustrează cea de-a treia fractură pe os patologic

11 luni. Radiografiile actuale arată deteriorarea

implantului, cauzată în mare parte de lipsa de

consolidare existentă. Cuiul cervico-cefalic nu se mai

regăsește la nivelul colului și capului femural respectiv,

cauzând durere și instabilitatea implantului, care a dus

la ruperea celor două șuruburi distale. Provocarea

tehnică constă acum în îndepărtarea materialului de

osteosinteză și efectuarea unei artroplastii totale de șold

cu o proteză de șold cu coadă lungă. După investigații

suplimentare s-a decis că starea actuală de sănătate a

bolnavului nu îi permite acestuia să fie supus unei

intervenții chirurgicale de o mare amploare precum

aceasta. Pacientul trebuie evaluat corespunzător atât din

punct de vedere a stării biologice, cât și al stocului osos

pentru a asigura șanse mari de reușită ale intervenției

chirurgicale.

Pacienta a fost evaluată cu atenție de anestezist și de

Figura 5. Radiografia antero-posterioară de femur pe care se

chirurg, ajungându-se la concluzia că intervenția de

observă poziționarea corectă a șurubului cervicocefalic și

revizie nu este o opțiune bună în cazul de față, starea

calibrarea corectă a tijei centromedulare

alterată a pacientei pledând împotriva acestui lucru.

Cazul Nr. 4. Un caz deosebit este reprezentat de o

pacientă în vârstă de 63 de ani care a suferit 3 fracturi pe

Cazul Nr. 5. Un pacient de sex masculin în vârstă

os patologic consecutive cauzate de metastaze osoase -

de 85 de ani este adus în serviciul ortopedic de urgență

urmare a unui carcinom mamar (operat). Pacienta mai

în urma unei căzături de la proprie înălțime. Între

suferea totodată de metastaze pelvine și vertebrale. Cu

antecedentele patologice ale acestuia se regăseşte o

toate aceste afecțiuni însă, pacienta se putea mobiliza

tumoră de vezică urinară operată și metastazată

singură, neavând nevoie de o persoană ca și ajutor.

pulmonar. Acesta prezintă de asemenea insuficiență

Prima fractură a survenit în zona subtrohanteriană,

respiratorie, cardiacă, renală, intervenție de by-pass

aceasta fiind stabilizată cu un cui gamma lung. La 8 luni

aortic în trecut precum și demență Alzheimer în stadiu

după operație pacienta suferă o fractură la nivelul

incipient. Dorința aparținătorilor a fost ca pacientul să

diafizei humerale, aceasta fiind fixată intern cu o tijă

fie supus intervenției chirurgicale, în ciuda riscurilor

centromedulară. După încă 10 luni pacienta suferă încă

asociate care le-au fost prezentate. Tratamentul

o fractură subtrohanteriană la nivelul femurului

chirurgical ales a fost reducerea închisă și fixarea internă

contralateral. La momentul celei de a treia fracturi,

cu tijă gamma lungă, datorită aspectului minim invaziv

primele două implanturi erau optime din punct de

al intervenției și biomecanicii implantului care permite

vedere radiografic.

mobilizarea precoce. Pacientul a fost externat la 7 zile

Mioc et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

Figura 6. A. Radiografia pelvină inițială, pe care se observă traiectul fracturii fără deplasare. B. Radiografia de control

(după 2 săptămâni) care evidențiază agravarea patologiei. C. Radiografia postoperatorie după implantarea

tijei gamma lungi

postoperator cu indicația de kintetoterapie și mobilizare

care s-au întâlnit un număr de 7 fracturi subtrohanteriene

cu sprijin (cadru de mers). Reducerea închisă și fixarea

(unul bilateral), cu o vârstă medie de 68,5 ani (50-86).

internă cu tije centromedulare reprezintă un tip de

Un pacient a fost operat cu o proteză de șold de revizie

intervenție chirurgicală care asigură o sângerare minimă,

(Revitan); la 4 dintre ei s-a implantat tija gamma lungă

ideală pentru pacienții cu afecțiuni asociate care au

și 2 au fost tratați conservator din diverse motive. Am

nevoie de intervenții cu durată scurtă și sângerare

avut un caz de infecție superficială la nivelul plăgii

minimă. Implantul este unul dinamic care permite

postoperatorii și am înregistrat un implant deteriorat

încărcarea precoce, astfel mărind șansa de consolidare.

(cui gamma lung) la 8 luni după operație. Examenul

Rezultatul funcțional a fost unul mulțumitor, pacientul

histopatologic al probelor recoltate a determinat ca și

putând mobiliza singur piciorul, durerea fiind de

tumori primare 3 neoplasme mamare, un carcinom

asemenea abolită.

pulmonar, un adenocarcinom prostatic și un carcinom

Cazul Nr. 6. Un pacient în vârstă de 78 de ani acuză

de vezică urinară.

durere la nivelul coapsei stângi în momentul prezentării

la medic. În istoricul acestuia se regăsește un

Discuții

adenocarcinom prostatic operat și metastaze cerebrale

operate

(în urmă cu

4 ani). Pe radiografia inițială,

Există o multitudine de complicații care se știe că

fractura este fără deplasare și se recomandă tratamentul

apar în decursul tratamentului fracturilor pe os

conservator al acesteia, cu o reevaluare după 2 săptămâni.

patologic, acestea fiind strâns legate de tipul implantului,

În momentul celei de-a doua radiografii se observă

tipologia fracturii și starea biologică a bolnavului [4,5].

deplasarea fracturii și se optează pentru tratamentul

După cum s-a vazut înainte, deteriorarea implantului

chirurgical. Atât radiografia postoperatorie, cât și

este un fapt binecunoscut, descris adesea în literatura de

rezultatele funcționale sunt de bună calitate. Intervenția

specialitate. În momentul evaluării pacientului în

chirurgicală și inclusiv osteosinteza fracturii sunt o

vederea alegerii opțiunii terapeutice și a implantului,

indicație puternică pentru acești pacienți, deoarece le

medicul trebuie să ia în considerare toate aspectele care

permite să își mențină aceeași calitate a vieții, în ciuda

pot duce la deteriorarea osteosintezei. Stocul osos

afecțiunii terminale de care suferă. Paleația reprezintă un

insuficient,

comorbiditățile,

radioterapia

și

aspect foarte important în tratamentul bolnavilor de

chimioterapia, sunt toți factori care influențează negativ

cancer atunci când rezecția radicală nu mai este o

procesul local de vindecare. Scopul principal al efectuării

opțiune.

intervenției chirurgicale la un pacient cu metastaze

osoase este reprezentat de opțiunea mobilizării precoce

Rezultate

și a unei recuperări facile.

Implantul potrivit pentru cel de-al doilea caz

Dintre cei 108 pacienți internați în cadrul clinicii

prezentat ar fi fost o proteză de șold cu coada lungă

noastre cu diagnosticul de fractură subtrohanteriană, 6

datorită extinderii tumorale în capul și colul femural,

au avut fracturile pe os patologic, cu afecțiuni maligne

acest lucru reprezentând indicație de rezecție. Fracturile

diagnosticate anterior sau pentru prima dată la

subtrohanteriene necesită un implant intramedular

momentul internării. Am avut 3 bărbați și 3 femei la

extins diafizar distal pe femur, dar care să poată fixa

Osteosinthesys in Subtrochanteric Pathologic Bone Fractures. Clinical Challenges

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

totodată și capul împreună cu colul femural. Acest

datorită rezultatului favorabil obținut din punct de

implant formează o punte între colul femural și regiunea

vedere funcțional și al durabilității implantelor.

medio-distală a diafizei femurale. Stabilitatea potrivită a

Tratamentul ales în acest caz și-a atins scopul de a reda

implantului stă în efectuarea corectă a intervenției,

pacientului mobilitatea pe care o avea înaintea

precum și într-un stoc osos de calitate al pacientului.

fracturilor, chiar dacă pacientul era supus radioterapiei

Acest stoc osos, însă, este adesea de slabă calitate, de

și chimioterapiei. Astfel de cazuri necesită o colaborare

multe ori în malignitățile osoase existând zone de liză

excepțională între medicul chirurg ortoped și medicul

osoasă. Investigația CT poate determina cu mare precizie

oncolog în vederea optimizării tratamentului.

traiectul exact al fracturii, pattern-ul fragmentelor osoase

În ciuda ratei de deteriorare a materialelor de

și extinderea zonelor de liză osoasă. Prejbeanu și colab.

osteosinteză, implantele centromedulare reprezintă o

au sugerat folosirea cimentului de polimetilmetacrilat

bună indicație pentru acest tip de pacienți. Incizia este

(PMMA) pentru umplerea defectelor oaselor lungi

mică, sângerarea minimală, ratele de infecție nu sunt

rămase în urma rezecțiilor tumorale. Aceștia nu au găsit

mărite față de plăci unde se fac incizii mari și implantul

complicații imediate și nu au avut deteriorări ale

în sine permite încărcarea precoce a membrului și

implantelor în condițiile în care pacienții au fost lăsați să

mobilizarea intensă. Osteosinteza cu tije gamma lungi

se deplaseze cu încărcare pe membrul pelvin imediat

este potrivită și în tratamentul profilactic al fracturilor

postoperator [6]. Mai mult, a fost descrisă formarea unei

care stau să se producă la pacienții cu metastaze osoase,

membrane cu rol nutritiv și inductor al vindecării, după

rezultate bune fiind publicate de-a lungul ultimilor ani

folosirea acestui ciment. Această membrană acționează

[11,12,13].

prin crearea unui mediu nutritiv pentru os, stimulând

consolidarea și revascularizarea în cazul reimplantării

Concluzii

unei grefe osoase [7].

Protezele de șold cu coadă lungă reprezintă o soluție

Fracturile subtrohanteriene au adesea un traiect

viabilă pentru reconstrucția articulației coxofemurale în

foarte greu de stabilizat. Pacienții afectați de tumori

fracturile subtrohanteriene pe os patologic care necesită

reprezintă un grup special de persoane, care adesea pe

rezecție tumorală. Steensma și colab. subliniază că

lângă fractură prezintă multe alte afecțiuni asociate.

acestea sunt o indicație puternică mai ales pentru

Deteriorarea implanturilor se datorează adesea calității

pacienții cu fracturi cu deplasare și speranță mare de

proaste a stocului osos, sau a unor alterări din cadrul

viață. Reprezintă tratamentul ales standard în cazul

procesului de consolidare osoasă. Chiar și așa,

chirurgilor cu o experiență mai mare de 10 ani. Aceiași

majoritatea complicațiilor postoperatorii nu sunt legate

autori au efectuat o recenzie a literaturii de specialitate și

de deteriorarea implantului, ci mai degrabă au legătură

au concluzionat că majoritatea autorilor au reportat rate

cu starea biologică precară a pacienților. Există

mici de complicații ale reconstrucției cu astfel de

posibilități de augmentare a fixării interne cu ajutorul

endoproteze. Deteriorarea implantului și ratele de

cimentului din PMMA, a grefelor osoase pediculate, sau

reintervenție au fost, de asemenea, mai scăzute în cazul

a substituenților osoși care se află în curs de dezvoltare

artroplastiei cu proteze de revizie, comparativ cu cuiul

în cadrul industriei farmaceutice. Suntem de părere că

gamma lung [8].

tija gamma lungă este un implant potrivit din punct de

Samsani și colab. au realizat un studiu pe un lot de

vedere biomecanic în condițiile în care pregătirea

36 de pacienți cu fracturi subtrohanteriene cauzate de

preoperatorie este desfășurată cu atenție și pacientul este

metastaze osoase tratate cu osteosinteză cu cui gamma

investigat corespunzător. Acest tip de fixare internă

lung. Dintr-un număr de 39 de operații aceștia au avut

permite bolnavului să se mobilizeze postoperator și

14 complicații variate, cum ar fi: insuficiența cardiacă,

înlesnește procesul de recuperare medicală. Cheia unei

renală, infecție toracică, șuruburi distale rupte, migrarea

îngrijiri la standarde înalte a unui pacient cu fractura pe

distală a cuiului și cut-out-ul șurubului cervico-cefalic

os patologic datorată unei metastaze osoase stă într-o

[9]. Deteriorarea materialului de osteosinteză în acest

bună colaborare între chirurg, oncolog și radiolog.

caz este cunoscută și se datorează adesea lipsei de

consolidare osoasă. Chiar dacă adesea fixarea este bună,

se recomandă schimbarea materialului de osteosinteză

Referințe

dacă după 6 luni nu se observă semne de consolidare

osoasă [10].

1. Swanson KC, Pritchard DJ, Sim FH. Surgical

Asocierea a trei fracturi patologice consecutive (cum

treatment of metastatic disease of the femur. J Am Acad

s-a vazut în cazul 4) dă o notă deosebită cazului, mai ales

Orthop Surg 2000;8:56-65.

Mioc et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

2. Scully SP, Ghert MA, Zurakowski D, Tompson RC,

Steensma M, Healey JH. Trends in the surgical

Gebhardt MC. Pathologic fracture in osteosarcoma:

treatment of pathologic proximal femur fractures among

prognostic importance and treatment implications. J

Musculoskeletal Tumor Society members. Clin Orthop

Bone Joint Surg Am 2002;84-A (1):49-57.

Relat Res 2013;471(6):2000-6.

3. Sternheim A, Saidi K, Lochab J, O’Donnell PW,

Samsani SR, Panikkar V, Georgiannos D, Calthorpe

Eward WC, Griffin A, Wunder JS, Ferguson P.

D. Subtrochanteric metastatic lesions treated with the

Internal fixation of radiation-induced pathological

long gamma nail. Int Orthop 2003;27(5):298-302.

fractures of the femur has a high rate of failure. Bone

10.

Maes M, Deboer Y, Brabants K. Failure of the

Joint J 2013;95-B(8):1144-8.

titanium trochanteric gamma nail in ununited

4. Kerr PS, Jackson M, Atkins RM. Cardiac arrest during

metastatic

fractures.

Acta

Orthop Belg

intramedullary nailing for femoral metastasis. J Bone

2012;78(4):552-7.

Joint Surg 1993;75:972-3.

11.

van Doorn R, Stapert JW. Treatment of impending and

5. Weikert DR, Schwartz HS. Intramedullary nailing for

actual pathological femoral fractures with the long

impending pathological subtrochanteric fractures. J

Gamma nail in Te Netherlands. Eur J Surg

Bone Joint Surg 1991;73:668-70.

2000;166(3):247-54.

6. Prejbeanu R, Daliborca VD, Dumitrascu V, Vermesan

12.

Edwards SA, Pandit HG, Clarke HJ. Te treatment of

D, Mioc ML, Abbinante A, Cagiano R. Application of

impending and existing pathological femoral fractures

acrylic spacers for long bone defects after tumoral resections.

using the long gamma nail. Injury 2001;32(4):299-

Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013;17(17):2366-71.

306.

7. Biau DJ, Pannier S, Masquelet AC, Glorion C. Case

13.

Moholkar K, Mohan R, Grigoris P. Te Long Gamma

report: reconstruction of a 16-cm diaphyseal defect after

Nail for stabilization of existing and impending

Ewing’s resection in a child. Clin Orthop Relat Res

pathological fractures of the femur: an analysis of 48

2009;467:572-7.

cases. Acta Orthop Belg 2004;70(5):429-34.

Osteosinthesys in Subtrochanteric Pathologic Bone Fractures. Clinical Challenges

Scrisoare de informare

Având în vedere activităţile revistei Medical Connections/Conexiuni Medicale privind recenzia şi

editarea articolului mai jos numit, efective odată cu acceptarea acestuia de către Medical Connections/

Conexiuni Medicale (la care se face referinţă în continuare ca Med Con), autorul (autorii) atribuie prin

prezenta către Med Con, reprezentanţilor legali, succesorilor şi mandataţilor ei, toate drepturile de

publicare şi fiecare şi oricare drept privind articolul în întreaga lume, în orice limbă şi în orice mediu, chiar

şi ca lucrare audiovizuală, colectivă, compilaţie, lucrare derivată, lucrare în comun, operă literară,

înregistrare audio, în imagini, grafică, operă de artă vizuală, program de calculator, sau orice alt mediu

existent acum sau care va deveni ulterior uzual, inclusiv drepturile de autor şi dreptul de a înregistra

dreptul de autor, precum şi dreptul de a asigura orice reînnoire, reeditare şi extinderea unor astfel de

drepturi de autor în România sau în orice ţară străină. Autorul (Autorii) pot solicita permisiunea de a

reutiliza manuscrisul sau porţiuni din acesta. Astfel de cereri trebuie să fie în scris, iar permisiunea dată de

Med Con nu va fi refuzată în mod nejustificat. Autorul (Autorii) desemnează Med Con ca reprezentant

legal al acestuia (acestora) pentru a întocmi orice documente pe care Med Con le consideră necesare

pentru a înregistra oricare dintre aceste garanţii la oficiul de copyright românesc sau din alte ţări. Autorul

(Autorii) garantează de asemenea către Med Con că articolul este lucrarea originală a autorului (autorilor),

cu excepţia materialelor provenite din domeniul public, iar fragmente din alte lucrări pot fi incluse doar cu

acordul prealabil scris al titularilor drepturilor de autor, că articolul nu a fost publicat anterior, nu a fost

prezentat, sau acceptat pentru publicare în altă parte, că autorul (autorii) nu au nicio relaţie, financiară sau

de altă natură, cu orice producător sau distribuitor de produse evaluate în această lucrare, sau, dimpotrivă,

orice astfel de relaţie a fost dezvăluită într-o notă de subsol la articol, sau că această cerinţă este irelevantă

pentru lucrare.

Titlul manuscrisului: _ _______________________________________________________

Nume:

Semnătură/Data:

_ ___________________________________

Vă rugăm trimiteţi pe fax +40-261-710456 această scrisoare la sediul editorului Med Con.

Original articles

EVALUAREA SANGVINĂ A UNOR CITOKINE ANTIINFLAMATORII

ÎN ARTRITA PSORIAZICĂ

Camelia Ciacli¹, Maria Puschita¹, Camelia Vidita Gurban²

¹Departamentul Imunologie, Facultatea de Medicină, Farmacie și Medicină Dentară, Universitatea de Vest „Vasile

Goldiș” Arad, ²Departamentul Biochimie, Universitatea de Medicină și Farmacie „Victor Babeș” Timișoara

Adresa pentru corespondență:

Camelia Ciacli, MD PhD

Facultatea de Medicină, Farmacie și Medicină Dentară, Universitatea de Vest „Vasile Goldiș” Arad

Strada Feleacului nr 1, Arad, România

Email: cciacli@yahoo.com

Primit: 05.05.2015

Acceptat: 30.05.2015

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 81-85

Rezumat

Introducere

Scop: măsurarea nivelurilor de interleukină

4 și

Implicarea numeroaselor citokine în dezordinea

interleukină 13 din ser la pacienții cu psoriazis și artrită

inflamatorie de la nivel sangvin în artrita psoriazică

reumatoidă, comparativ cu grupul control, pentru a

generează un permanent antagonism între citokinele

evalua aspecte ale răspunsului imun sistemic.

proinflamatorii şi cele antiinflamatorii [1,2].

Metode: Studiul a fost efectuat pe trei grupuri:

Cooperarea existentă în scopul supresării naturale a

grupul 1 format din 27 de pacienți cu artrită psoriazică,

efectului proinflamator al interleukinei 1(IL-1) şi al factorului

grupul 2 cu 21 pacienți cu artrită reumatoidă și grupul

de necroză tumorală alfa

(TNF-α) determină expresia

control format din

20 de pacienți sănătoși. Pentru

crescută a interleukinei 4 (IL-4) şi a interleukinei (IL-13),

fiecare din aceste grupuri am identificat citokinele

care au rol protector la nivelul sinovialei inflamate [3,4,5,6].

inflamatorii din sânge.

Interleukina

4 este o citokină sintetizată de

Rezultate: În grupul 1, la majoritatea pacienților,

limfocitele TCD4+ de tip T2, ea fiind caracteristică

IL-4 serică nu a avut concentrații serice detectabile, iar

acestui subset de limfocite. Alături de aceste limfocite,

IL-13 a avut valori între 2,67 și 4,99 pg/ml, p₁<0,01-

interleukina 4 mai este secretată şi de bazofile şi de

ES. În grupul 2, IL-4 serică la majoritatea pacienților nu

mastocite [7,8,9,10].

a avut concentrații serice detectabile, iar IL-13 a avut

Rezultatele studiilor comparative efectuate cu

valori între 2,21 și 13,32 pg/ml, p₂<0,002-ES. În grupul

privire la rolul interleukinei

4 în apariţia artritei

control IL-4 nu a fost detectată în ser, iar IL-13 serică a

psoriazice şi a celei reumatoide, au aratat că această

avut valori între 2,05 și 3,35 pg/ml.

citokină determină pe lângă acţiunea antiinflamatorie şi

Concluzie: există diferențe semnificative privind

o acţiune de inhibare a proliferării sinoviocitelor, de

profilul citokinelor antiinflamatorii din serul pacienților

reducere a sintezei colagenazei, precum şi de augmentare

având psoriazis și respectiv artrită reumatoidă.

a sintezei IL-1Ra la nivelul sinoviocitelor [4,6].

Cuvinte cheie: artrită psoriazică, artrită reumatoidă,

Interleukina 13 are funcţii „de tip IL-4” dar mai

citokine antiinflamatorii

puţin intense. Sursa de interleukină

13 este

Blood Assessment of Some Anti-Inflammatory Cytokines in Psoriatic Arthritis

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

reprezentată de LTCD4+ (T0, T1 şi T2), precum

clinic general, completat cu investigaţii paraclinice care

şi de LTCD8+.

să excludă prezenţa altei afecţiuni autoimune asociate, a

Asupra

sistemului

mononuclear/macrofag,

unui proces neoplazic sau a unei infecţii sistemice.

interleukina 13 are atât o activitate inhibitorie, cât şi

Criterii de excludere

una de stimulare a funcţiei acestui sistem. Astfel,

Având în vedere, aşa cum am mai amintit, lipsa

interleukina

13 inhibă sinteza de citokine

unor criterii de diagnostic unanim acceptate, pentru o

proinflamatorii: IL-1, IL-1, IL-6, TNF-α, IFN-χ,

acurateţe deosebită a diagnosticului pozitiv la pacienţii

precum şi de chemokine de la acest nivel (IL-8).

incluşi în studiu am fost nevoiţi să excludem

În ceea ce priveşte concentraţia serică a interleukinei

numeroasele afecţiuni cu care uneori, la o examinare

13 la pacienţii cu artrită psoriazică, aceasta a fost mai

superficială, această afecţiune poate fi confundată.

redusă decât la pacienţii cu artrită reumatoidă. De

Astfel, au fost excluşi pacienţii cu: spondilită

asemenea, s-a observat că toţi pacienţii cu artrită

ankilopoetică,

osteoartrită,

sindrom artropatic

psoriazică au prezentat concentraţii mai mari ale

entezopatic seronegativ, artrită enteropatică din colita

interleukinei

13 în lichidul sinovial decât în sângele

ulceroasă şi din boala Crohn, sindromul Behcet, boală

periferic [7].

Whipple, gută, artrită lupică, artrită septic, sindrom

Reiter-Fiessinger-Leroy, artrite degenerative cu noduli

Scop

Heberden şi noduli Bouchard, boli ale metabolismului

osos diagnosticate pe baza unei anamneze detaliate, a

Scopul studiului nostru constă în evaluarea nivelelor

examenului clinic şi a investigaţilor de laborator (boala

serice ale unor citokine antiinflamatorii: interleukina 4

Paget, sindrom Cushing, mielom multiplu, limfomul

- prototipul citokinelor de tip T2 - şi interleukina 13

Hodgin, etc), consumatori de alcool, sindrom de

în artrita psoriazică, comparativ cu un lot martor şi cu

malnutriţie, deficit de vitamina D sau tratament cu

artrita reumatoidă, cu scopul de a evalua unele aspecte

impact pe metabolismul osos, pacienţii care au primit

ale răspunsului imun sistemic care există în aceste

în ultimele 12 luni tratament cu glucocorticoizi sau

afecţiuni.

metotrexat, alte afecţiuni care necesită tratament á la

long (peste 6 luni) cu glucocorticoizi, pacienţii care au

Material şi metodă

primit supliment nutritiv cu calciu sau vitamina D,

activitate fizică susţinută în ultimele 12 luni, femei cu

Studiul s-a realizat pe trei loturi de pacienţi:

vârstele de sub 40 ani, aflate în perioada de menopauză

Lotul 1 (pacienţi cu artrită psoriazică diagnosticaţi

precoce de diferite etiologii

(chirurgicale sau

pe baza criteriilor CASPAR (Te Classification Criteria

medicamentoase).

for Psoriatic Arthritis), alcătuit din 27 pacienţi (n=27),

De la fiecare pacient s-a recoltat sânge periferic;

dintre care 15 bărbaţi şi 12 femei, cu vârstele cuprinse

probele au fost păstrate la -70°C până în momentul

între 27-50 ani.

determinărilor.

Lotul 2 (pacienţi cu artrită reumatoidă diagnosticaţi

Determinarea interleukinei 4

pe baza criteriilor Asociaţiei Americane de Reumatologie),

Interleukina 4 (IL-4) a fost determinată prin tehnica

format din 21 pacienţi (n=21), dintre care 13 femei şi 8

imunoenzimatică de tip sandwich ELISA

(Enzyme

bărbaţi, cu vârste cuprinse între 25-52 ani.

Linked Immuno Sorbant Assay) folosind trusa ELISA,

Lotul martor (subiecţi sănătoşi cu vârsta medie de

Endogen, Woburg, MA, USA (sensibilitate <2 pg/ml,

30 ani fără afecţiuni reumatismale, infecţioase,

precizia de reproductibilitate între determinări fiind de

neoplazice sau autoimune), format din

20 pacienţi

CV<10%). Curba standard a fost construită cu ajutorul

(n=20), dintre care 9 femei şi 11 bărbaţi.

a şase standarde: 0 pg/ml, 10,24 pg/ml, 25,5 pg/ml, 64

Criterii de includere

pg/ml, 160 pg/ml şi 400 pg/ml. Pentru determinare

În studiul nostru au fost incluşi pacienţi cu vârste

s-au utilizat 50 μg de standarde, respective probe (ser şi

cuprinse între

27-50 ani, diagnosticaţi cu artrită

lichid sinovial), în duplicat.

psoriazică pe baza criterilor CASPAR şi cu artrită

Determinarea interleukinei 13

reumatoidă diagnosticată pe baza criteriilor Asociaţiei

Interleukina

13 (IL-13) a fost determinată prin

Americane de Reumatologie. Toţi pacienţii aveau o

tehnica imunoenzimatică de tip sandwich ELISA

durată a bolii în medie de aproximativ 36 luni, se aflau

(Enzyme Linked Immuno Sorbant Assay) folosind trusa

în faza acută a bolii şi nu urmau tratament antiinflamator

ELISA, Bender Medsystem, Vienna, Austria

nesteroidian cu cel puţin o lună înaintea includerii în

(sensibilitate

<2 pg/ml, precizia de reproductibilitate

studiu. La toţi aceşti pacienţi a fost efectuat un examen

între determinări fiind de CV=6,9%). Tehnica de lucru

Ciacli et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

a respectat fidel indicaţiile manufacturiale ale

producătorului, pe de-o parte, iar pe de altă parte toate

determinările s-au efectuat în probe paralele.

Analiza statistică a datelor

În cadrul studiului efectuat reprezentările grafice şi

statistice au fost realizate cu ajutorul aplicaţiei Microsoft

Office Excel, folosindu-se elementele statisticii

descriptive:

media aritmetică±deviaţia standard

(media±DS); elementele statisticii inferenţiale: testul t

Student. Testul t Student a fost folosit pentru compararea

Figura 1. Compararea nivelelor serice ale interleukinei 13

datelor din cele

2 loturi faţă de lotul martor. S-au

la loturile analizate

calculat valorile coeficienţilor: p₁ (între lotul 1 şi lotul

martor), p₂(între lotul 2 şi lotul martor); p<0,05 are o

valoare statistic semnificativă.

Discuţii

Rezultate

Producţia şi acţiunile biologice ale citokinelor

Nivelurile serice ale interleukinei 4 (IL-4)

antiinflamatorii în artrita psoriazică au fost studiate în

Nivelurile serice ale interleukinei

4 au fost

special pe modele animale. Extrapolarea rezultatelor

determinate prin metoda imunoenzimatică ELISA.

obţinute în aceste studii la oameni nu este totdeauna

Atât la lotul cu artrită psoriazică, cât şi la lotul cu

suficientă şi reală. În literatura de specialitate există

artrită reumatoidă concentraţia serică a interleukinei 4

relativ puţine studii care evaluează in vivo, la nivel

la majoritatea pacienţilor nu a prezentat valori

sangvin citokinele antiinflamatorii.

detectabile (20 cazuri). La ceilalţi pacienţi aceste valori

Citokinele antiinflamatorii secretate de către

au fost extrem de reduse: 0,2 pg/ml, 0,3 pg/ml, 0,4 pg/

limfocitele T activate şi în special IL-13 reprezintă factorul

ml, 1,1 pg/ml, 1,2 pg/ml, valoarea maximă fiind de 1,4

modulator al inflamaţiei în bolile autoimune [8].

pg/ml. Acest lucru sugerează că limfocitele T2, atât în

Rezultatele studiilor comparative efectuate cu

artrita psoriazică cât şi în artrita reumatoidă, nu sunt

privire la rolul pe care îl joacă interleukina 13 în artrita

activate şi nu secretă citokine antiinflamatorii care să

psoriazică şi în cea reumatoidă au aratat că această

contrabalanseze efectele citokinelor proinflamatorii

citokină determină pe lângă acţiunea antiinflamatorie şi

secretate de limfocitele T1.

o acţiune de inhibare a proliferării sinoviocitelor, de

La lotul martor (voluntari sănătoşi) interleukina 4

reducere a sintezei colagenazei, precum şi de augmentare

nu a fost detectată în ser, deoarece la aceştia nu există o

a sintezei IL-1Ra la nivelul sinoviocitelor [7].

activitate imunoinflamatorie care să necesite activarea

De asemenea, aceste studii au demonstrat că nivelul

limfocitelor

T2 pentru a secreta citokine

sangvin al acestei citokine nu este semnificativ crescut

antiinflamatorii şi astfel să contracareze acţiunile

comparativ cu martorii sănătoşi în artrita psoriazică,

citokinelor proinflamatorii.

spre deosebire de artrita reumatoidă unde concentraţia

Nivelurile serice ale interleukinei 13 (IL-13)

interleukinei 13 este mult crescută, iar nivelul sangvin al

Nivelurile serice ale interleukinei

13 au fost

interleukinei 13 la pacienţii cu artrită reumatoidă se

determinate prin metoda imunoenzimatică ELISA.

corelează foarte bine cu nivelul acesteia în lichidul

La lotul 1 (pacienţi cu artrită psoriazică) concentraţia

sinovial lichidul sinovial, în sensul creşterii acestuia,

serică a interleukinei 13 avea valori cuprinse între 2,67

corelaţie care nu există în cazul artritei psoriazice, unde

şi 4,99 pg/ml (media de 3,22±1,45 pg/ml; p₁<0,01-S,

nivelul sangvin al interleukinei 13 nu este mult crescut

semnificativ statistic comparativ cu lotul martor).

[9].

La lotul

(pacienţi cu artrită reumatoidă)

Pentru a evalua rolul limfocitelor T2 în artrita

concentraţia serică a interleukinei 13 avea valori cuprinse

psoriazică în studiul nostru am determinat concentraţia

între 2,21 şi 13,32 pg/ml (media de 10,2±1,48 pg/ml

serică a interleukinei 4- prototipul citokinelor T2, şi a

p₂<0,002-ES, intens semnificativ statistic comparativ cu

interleukinei

13. Rezultatele le-am comparat cu cele

lotul martor).

obţinute din serul martorilor sănătoşi şi din serul

La lotul martor (voluntari sănătoşi) concentraţia

pacienţilor cu artrită reumatoidă.

serică a interleukinei 13 avea valori cuprinse între 2,05

În studiul nostru am inclus pacienţi cu artrită

şi 3,35 pg/ml (media de 2,12±0,51 pg/ml) (Figura 1).

psoriazică aflaţi în fază acută a bolii deoarece am

Blood Assessment of Some Anti-Inflammatory Cytokines in Psoriatic Arthritis

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

presupus că în această etapă modificările profilului

ca la nivel sangvin în artrita psoriazică, la fel ca şi în

citokinelor sunt cele mai pronunţate, ele fiind evidente

artrita reumatoidă, există un deficit al citokinelor

nu numai la nivelul articulaţiilor afectate, ci şi în serul

antiinflamatorii, ceea ce face ca echilibrul balanţei T1/

pacienţilor.

T2 să fie imposibil de păstrat.

Rezultatele studiului nostru demonstrează că în

Studiul nostru, prin determinarea sangvină a

sângele periferic la martorii sănătoşi interleukina 4 nu

interleukinei 13 nu a evidenţiat modificări importante

este evidenţiată. Se consideră că rezultatele noastre se

între pacienţii cu artrită psoriazică (media 3,22±1,45

încadrează în valorile serice normale ale acestei citokine,

pg/ml, p₁<0,01) şi martorii sănătoşi (2,12±0,51 pg/ml),

deoarece rezultatele producătorului trusei ELISA

în timp ce la pacienţii cu artrită reumatoidă concentraţia

(Endogen Inc.) indică, de asemenea, un nivel seric

acestei citokine este mult crescută (10,2±1,48, p₂<0,002)

nedetectabil la persoanele sănătoase investigate,

atât faţă de martorii sănătoşi, cât şi faţă de pacienţii cu

considerându-le valori normale.

artrită psoriazică.

La loturile cu artrită psoriazică şi reumatoidă

Astfel, studiul nostru ilustrează că pattern-ul

nivelele serice ale interleukinei 4 sunt extrem de reduse,

producției sistemice a interleukinei 13 poate influenţa

uneori sub pragul de detectare al truselor utilizate.

tabloul clinic al unei artritei cu apariţia artritei

Aceste rezultate demonstrază că limfocitele T2 nu sunt

psoriazice, respectiv a celei reumatoide, ceea ce reflectă

activate şi nu secretă citokine antiinflamatorii care să

existenţa unor mecanisme patogenetice diferite

contrabalanseze efectele citokinelor proinflamatorii

implicate în bolile articulare inflamatorii.

secretate de limfocitele T1.

Cercetările noaste au pus în evidenţă, de asemenea,

Concluzii

că nivelul sangvin al interleukinei 13 este crescut atât la

pacienţii cu artrită reumatoidă, cât şi la cei cu artrită

Contribuţia personală a studiului de față constă în

psoriazică, la care însă diferenţa faţă de martor nu este

demonstrarea faptului că, în artrita psoriazică la nivel

foarte mare (dar totuşi semnificativă statistic).

sangvin nu există o producţie necesară şi suficientă a

Coroborând rezultatele studiului nostru cu privire

citokinelor antiinflamatorii

(IL-4 fiind sub limita de

la profilul seric al citokinelor antiinflamatoare se poate

detecţie a trusei utilizate, iar IL-13 înregistrând rezultate

afirma că în artrita psoriazică activarea limfocitelor T2

apropiate de cele ale martorilor sănătoşi), astfel încât

şi secreţia de citokine antiinflamatoare care să păstreze

balanţa T1/T2 nu poate fi echilibrată. Rezultă deci că

echilibrată balanţa T1/T2 nu este optimă.

în artrita psoriazică contracararea la nivel sangvin a

Aceste rezultate nu sunt suprinzătoare, interesul

citokinelor proinflamatorii nu este una optimă. Ţinând

personal pentru studiul acestei citokine antiinflamatorii

seama de aceste rezultate se poate afirma că interleukina

pornind tocmai de la faptul cunoscut că, producţia IL-

13 îşi poate găsi un rol în arsenalul terapeutic al artritei

13 depinde de existenţa limfocitelor T helper activate,

psoriazice, fapt demonstrat de altfel pe modele animale.

limfocite care joacă un rol important atât în artrita

psoriazică cât şi în cea reumatoidă. În ambele tipuri de

artrită, psoriazică şi reumatoidă, numărul limfocitelor T

Referințe

helper este crescut atât la nivel sangvin cât şi la nivelul

lichidului sinovial, dar există unele diferenţe. Astfel, la

1. Mosmann TR, Cofmann RL: T1 and T2 cells:

pacienţii cu artrită reumatoidă, la nivel sangvin, există

differnt patterns of lymphokine secretion lead to different

un surplus a limfocitelor T helper de tip CD4 şi un

functional properties. Annu Rev Immunol 1989;7:145-

deficit al limfocitelor T de tip CD8, lucru care nu se

73.

observă în artrita psoriazică sau la martorii sănătoşi [7].

2. Roncarolo MG, Levings MK. Te role of different

Studiul nostru a demonstrat existenţa unor diferenţe

subsets of T regulatory cells in controlling autoimmunity.

semnificative în ceea ce priveşte profilul citokinelor

Curr Opin Immunol 2000;12(6):676-83.

antiinflamtorii din serul pacienţilor cu artrită psoriazică

3. Elkayam O, Yaron I, Shirazi I, Yaron M, Caspi D.

comparativ cu martorii sănătoşi şi cu pacienţi cu artrită

Serum level of lL-10,IL-6, IL-1Ra and sIL-2R in

reumatoidă.

patients with psoriatic arthritis. Rheumatol Int

În timp ce la nivel sangvin la martorii sănătoşi nu a

2000;19(3):101-5.

fost detectată prezenţa interleukinei

4, la loturile cu

4. Gomi T, Shiohara T, Munakata T, Imanishi K,

artrită psoriazică şi reumatoidă concentraţia acesteia a

NagashimaU. Inteleukin 1α, tumor necrosis factor α

fost extrem de mică, în unele cazuri sub limita de

and interferon γ in psoriasis. Arch Dermatol

detectarea a trusei utilizate. Se poate concluziona astfel,

1991;127(6): 827-30.

Ciacli et al

Medical Connections/Conexiuni Medicale

Declaraţia de conflict de interese

Medical Connections/Conexiuni Medicale (Med Con) solicită tuturor autorilor şi recenzorilor să declare

orice conflict de interese care ar putea interveni în contribuţiile lor.

Conflictul de interese pentru un anumit manuscris există atunci când un participant în procesul de

recenzie inter pares (peer review) şi de publicare - autor, referent, sau editor - are legături cu activităţi care

l-ar putea influenţa necorespunzător pe el sau judecata lui, indiferent dacă aceasta este sau nu afectată.

Relaţiile financiare cu industria medicală, de exemplu prin muncă salarială, consultanţă, deţinere de

acţiuni, onorarii, testimoniale ca şi expert, fie direct, fie prin intermediul familiei, sunt de obicei considerate

a fi cele mai importante conflicte de interese. Cu toate acestea, pot apărea conflicte din alte motive, cum ar

fi relaţiile personale, concurenţa academică şi implicarea intelectuală.

Încrederea publicului în procesul de revizuire inter pares şi credibilitatea articolelor publicate depinde

în parte de cât de bine este administrat posibilul conflict de interese în timpul redactării, recenziei inter

pares şi a luării deciziilor editoriale. Părtinirea poate fi de multe ori identificată şi eliminată prin atenţia

crescută asupra metodelor ştiinţifice şi concluziilor lucrării. Relaţiile financiare şi efectele lor sunt mai uşor

de identificat decât alte conflicte de interese. Participanţii la peer review şi în procesul de publicare trebuie

să-şi dezvăluie posibilele conflictele de interese, iar informaţiile trebuie să fie puse la dispoziţie, astfel încât

şi alţii să poată aprecia aceste efecte pentru ei înşişi.

Autori: atunci când trimit un manuscris sau o scrisoare, autorii sunt responsabili pentru recunoaşterea

şi divulgarea conflictelor financiare şi altor conflicte de interese care ar putea să le influenţeze activitatea. Ei

trebuie să recunoască în manuscris orice sprijin financiar pentru activitate, precum şi orice alte legături

financiare sau personale în munca lor.

Recenzorii: evaluatorii externi inter pares trebuie să dezvăluie editorilor orice conflicte de interese care

le-ar putea părtini opiniile asupra manuscrisului şi ar trebui să se recuze de la recenzia anumitor manuscrise

în cazul în care cred că este oportun. Editorii trebuie să fie conştienţi de posibilele conflicte de interese ale

recenzorilor în interpretarea recenziilor şi trebuie să judece pentru ei dacă recenzorul ar trebui să fie recuzat.

Recenzorii nu trebuie să utilizeze informaţiile în munca lor, înainte de publicare, pentru a-şi promova

propriile interese.

Titlul manuscrisului: _ _______________________________________________________

 Declar că nu există conflict de interese

 Declar că există următoarele conflicte de interese potenţiale:

_ _________________________________________________________________________

_ _________________________________

Nume

Semnătura/Data

Vă rugăm trimiteţi acest formular semnat pe fax sau mail la sediul editorului Med Con.

Fax: +40-261-710456

Email: colmedsm@gmail.com

Original articles

SEMNIFICAŢIA CLINICĂ A DETERMINĂRII FERITINEI LA PACIENŢI

CU STADII DIFERITE DE POLIARTRITĂ REUMATOIDĂ

Manole Cojocaru¹, Elena Rusu², Inimioara Mihaela Cojocaru³, Bogdan Chicoş⁴, Isabela Siloşi⁵

¹Disciplina de Fiziologie, Facultatea de Medicină, Universitatea „Titu Maiorescu”, ²Centrul Clinic de Boli Reumatismale

Dr Ion Stoia, Bucureşti, România, 3Disciplina de Biochimie, Facultatea de Medicină, Universitatea „Titu Maiorescu”,

⁴Clinica de Neurologie Prof. Gheorghe Marinescu, Spitalul Clinic Colentina, Universitatea de Medicină şi Farmacie

„Carol Davila”, București, România, ⁵Disciplina de Imunologie, Universitatea de Medicină şi Farmacie, Craiova, România

Adresa pentru corespondenţă:

Cojocaru Manole

Str. Tomas Masaryk Nr 5, Sector 2, Cod Poştal 020983

Bucureşti, România

E-mail: mancojocaru@yahoo.com

Primit: 10.05.2015

Acceptat: 01.06.2015

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 87-90

Rezumat

Rezultate: Feritina serică este semnificativ mai

crescută în PR (nivelurile feritinei sunt dependente

Introducere: În general, se consideră că feritina serică

de vârstă şi sex). La pacienţi cu PR în stadii diferite,

este cel mai bun indicator clinic al depozitelor de fier din

înaintea tratamentului, creşterea nivelurilor de

organism. Dovezile înregistrate în ultimii ani au indicat

feritină serică a fost semnificativă

(între

57,14-

rolul feritinei ca moleculă de semnalizare şi mediator

145,17 ng/ml, valoarea medie 129,4±10,5 ng/ml)

direct la nivelul sistemului imun. Recent, s-a observat că

comparativ cu lotul martor (între 41,45-55,76 ng/

feritina serică este crescută în diferite boli autoimune.

ml, valoarea medie

51,3±4.7 ng/ml; p<0,01).

Obiective: Să evaluăm feritina serică la pacienţi cu

Şaptesprezece (40%) pacienţi cu semne de inflamaţie

diferite stadii de poliartrită reumatoidă

(PR) înaintea

(proteina C-reactivă 60,16±4,86 mg/l, între 46,14-

tratamentului şi să investigăm legătura cu evoluţia clinică.

84,18 mg/l) au avut nivelul de feritină serică

Material şi metode: Studiul s-a efectuat înaintea

semnificativ mai crescut

(p<0,01). Aceasta s-a

tratamentului la un grup de 41 pacienţi cu diferite stadii

datorat în principal stresului oxidativ crescut şi

de PR, cu vârsta între 28-65 ani. Valorile serice de

extinderii procesului inflamator. Trei (7%) pacienţi

feritină au fost determinate la un grup de 24 de subiecţi

cu PR au prezentat hiperferitinemie care nu s-a

normali care nu au prezentat semne de boală

corelat cu titrurile crescute de factor reumatoid sau

reumatismală. Nivelurile de feritină serică au fost

anticorpi antipeptid ciclic citrulinat.

măsurate folosind tehnica ELISA. Rezultatele au fost

Concluzie: În PR, există o corelaţie semnificativă

raportate ca valorile medii±deviaţia standard (DS) cu

între feritina serică, proteina C-reactivă şi viteza de

95% intervalul de încredere. Semnificaţia statistică a

sedimentare a eritrocitelor. Feritina serică se asociază cu

diferenţei a fost determinată cu testul t Student.

gradul de inflamaţie sistemică în PR. Feritina serică este

Prevalenţa a fost comparată folosind testul χ². S-a folosit

un indicator fidel al evoluţiei bolii.

testul Fisher şi regresia lineară. Analizele pentru corelaţie

Cuvinte cheie: poliartrita reumatoidă, feritina,

s-au efectuat folosind testul Pearson.

severitatea bolii

Clinical Significance of Ferritin Measurement in Patients with Different Stages of Rheumatoid Arthritis

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Introducere

comparată folosind testul χ². S-au folosit testul Fisher şi

regresia lineară. Analizele corelaţiei au fost efectuate

Poliartrita reumatoidă (PR) este o tulburare cronică,

folosind testul Pearson.

recurentă a articulaţiilor, cu patogenia incomplet

cunoscută [1]. Simptomele şi severitatea PR variază de la o

Rezultate

persoană la alta şi pot să se schimbe de la o zi la alta [2].

Poliartrita reumatoidă debutează lent cu simptome minore

Activitatea bolii s-a evaluat folosind scorul DAS28.

care apar şi dispar, de obicei simetric şi evoluează săptămâni

Poliartrita reumatoidă este o boală cronică, dar

sau luni. Perioada inactivă a bolii se numeşte remisie [3,4].

activitatea bolii este un proces care fluctuează, chiar pe

Se cunoaşte că feritina este un mediator proinflamator

parcursul zilei.

care creşte expresia moleculelor proinflamatorii, cu toate

Nivelurile de feritină serică se corelează cu parametrii

acestea are o acțiune opusă ca proinflamator și ca

clinici şi de laborator ai activităţii bolii precum viteza de

imunosupresiv. Feritina este un predictor seric al

sedimentare a hematiilor (VSH) şi nivelurile de proteină

depozitării fierului. Feritina serică este un indicator

C-reactivă (CRP). Asocieri semnificative s-au observat

sensibil special al statusului fierului când depozitele sunt

între feritină şi CRP şi durata redorii matinale. Nicio

scăzute [5].

diferenţă nu a fost observată între bărbaţi şi femei.

Nivelurile crescute de feritină serică se asociază cu

La pacienţi cu PR activă, nivelurile serice de feritină

stări maligne şi leziune tisulară. Hiperferitinemia a fost

au fost semnificativ mai crescute (129,4±10,5 ng/ml,

recent investigată în boli autoimune. Factorii care

între

57,14-145,17 ng/ml), comparativ cu cele ale

influenţează prognosticul cuprind factorul reumatoid,

lotului martor (51,3±4,7 ng/ml, între 41,45-55,76 ng/

vârsta în momentul diagnosticului, prezenţa altor

ml) (p<0.01) (Figura 1).

complicaţii [6].

În prezent, niciun singur test de activitate a bolii în

PR nu este eficient, deoarece PR poate provoca diferite

tipuri de simptome și semne. Scorul DAS28 se foloseşte

de obicei să evalueze activitatea bolii la pacienţi cu PR.

DAS28 este un indicator care evaluează obiectiv nivelul

de activitate şi progresie a bolii [7,8].

Material și metode

Grupul de studiu

Studiul a cuprins pacienţi cu PR diagnosticaţi

conform criteriilor

Colegiului

American de

Figura 1. Valoarea medie a concentraţiilor de feritină serică

Reumatologie din 1987 revizuite (odinioară Asociaţia

la pacienţi cu poliartrită reumatoidă activă comparativ

Americană de Reumatologie). Nivelurile de feritină

cu lotul martor

serică au fost determinate la 41 pacienţi netrataţi (28

femei şi 13 bărbaţi), cu stadii diferite de PR (vârsta

medie 53,76±14,2 ani, cu limite între 28-65 ani, durata

medie a poliartritei

12,4±7,6 ani). Toţi pacienţii au

îndeplinit

criteriile

Colegiului

American de

Reumatologie pentru PR. Nivelurile de feritină serică au

fost măsurate folosind tehnica ELISA. Al doilea grup a

fost constituit din 30 pacienţi cu PR în remisie.

Lotul martor

Nivelurile de feritină serică au fost determinate la

24 subiecţi aparent sănătoşi (19 femei şi 5 bărbaţi, vârsta

medie 34,9±7,7 ani, cu limitele între 27-54 ani).

Analiza statistică

Rezultatele au fost raportate ca valoarea medie

Figura 2. Valoarea medie a concentraţiilor de feritină serică

(x)±DS. Semnificaţia statistică a diferenţei a fost

la pacienţi cu poliartrită reumatoidă în remisie comparativ

determinată cu testul t Student. Prevalenţa a fost

cu lotul martor

Cojocaru et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

La 30 pacienţi cu PR în remisie, nivelurile serice de

pentru multe funcţii celulare importante în organismele

feritină au fost semnificativ crescute (72,7±8,2 ng/ml,

vii, catalizează formarea de radicali liberi potenţial toxici

între 43,35 și 95,27 ng/ml), comparativ cu lotul martor

[14]. Excesul de fier este sechestrat de feritină într-o

(51,3±4,7 ng/ml, între 41,45-55,76 ng/ml) (p<0,01)

formă netoxică şi uşor disponibilă pentru celulă. Feritina

(Figura 2).

este compusă din 24 subunităţi de diferite proporţii ale

Există o corelaţie semnificativă între feritină

celor două subunităţi distincte funcţional: feritina H şi

(129,4±10,5 ng/ml, între 57,14-145,17 ng/ml) şi durata

L. Concentraţia de feritină serică este un indice al

redorii matinale

(r=0,478; p=0,026). Nivelurile de

depozitării fierului în PR. Orice tulburare inflamatorie

feritină serică, de asemenea, se corelează pozitiv cu

creşte nivelul de feritină [15].

nivelurile de CRP (60,16±4,86 mg/l, între 46,14-84,18

Nivelul de feritină serică este un marker al depunerii

mg/l) (r=0,613; p<0,01).

fierului în organism şi este un indicator al deficitului de

S-a observat că nivelul de feritină este mai crescut în

fier la pacienţi cu inflamaţie cronică cum ar fi PR [13].

serul pacienţilor cu PR şi se corelează cu activitatea bolii

Rezultatele obţinute sunt în concordanţă cu rapoartele

şi lezarea articulaţiei. Nicio corelaţie semnificativă nu a

anterioare privind nivelurile crescute de feritină serică la

fost prezentă între nivelul de feritină şi durata bolii.

pacienţi cu PR comparativ cu lotul de martori sănătoşi

Trei (7%) pacienţi cu PR au prezentat hiperferitinemie

[16]. În concluzie, feritina serică este un indicator al

care nu s-a corelat cu titrurile crescute de factor reumatoid

depozitelor de fier şi în PR. În boala activă, valorile mai

sau anticorpi antipeptid ciclic citrulinat.

crescute de feritină serică sunt probabil datorate

schimbării fierului din circulaţie spre celulele

Discuţii

reticuloendoteliale de la nivelul membranei sinoviale

[17].

Poliartrita reumatoidă (PR) este o boală inflamatorie

Hiperferitinemia se asociază cu inflamaţie, infecţii şi

cronică care prezintă un impact important asupra

neoplazii [18]. Concentraţii crescute de feritină se găsesc

calităţii vieţii pacienţilor, asociindu-se cu dizabilităţi,

în lichidul sinovial al pacienţilor cu PR şi la pacienţi cu

(co)morbiditate şi rată crescută a mortalităţii. Poliartrita

PR juvenilă care se corelează cu activitatea bolii [19].

reumatoidă este o tulburare inflamatorie sistemică

Nivelul de feritină serică este un predictor semnificativ

cronică care în principal afectează articulaţiile

[9].

al severităţii bolii [20, 21].

Afecţiunea conduce la deformarea articulaţiilor şi

Se impune continuarea investigării mecanismelor

artralgii, putând să ducă la pierderea funcţiei acestora.

de acţiune a feritinei la pacienţi cu PR.

Studiile la niveluri molecular/genetic continuă să

exploreze biomolecule diverse ca markeri potenţiali ai

Concluzii

bolii [10].

Feritina a fost implicată în variate boli şi prezintă

Concentraţia de feritină serică este un indicator

importanţă în bolile autoimune. S-au determinat

folositor al depozitelor de fier la pacienţi cu PR.

nivelurile de feritină serică (reactant de fază acută) la

Hiperferitinemia în PR se corelează cu activitatea bolii.

pacienţi cu PR şi s-au analizat corelaţiile cu scorul de

Studiul a indicat că feritina serică, alături de alte teste

activitate a bolii (DAS28). Feritina este o proteină care

este un marker biochimic util pentru evaluarea activităţii

este folosită pentru depozitarea fierului [11].

bolii la pacienţi cu PR. Studiul de faţă privind severitatea

Testul pentru feritina serică evidenţiază creşterea

şi prognosticul în PR a demonstrat că feritina serică este

(indică prezenţa hemocromatozei) sau scăderea

un predictor semnificativ al distrugerii cartilajului

nivelurilor de feritină în organism, anemia sau deficitul

articular. Sunt necesare în continuare studii extinse

de fier. Expresia feritinei este sub control sensibil şi este

pentru confirmarea rezultatelor.

reglată

atât

nivel transcripţional cât şi

Toţi autorii au aprobat manuscrisul final.

posttranscripţional de fier, citokine (factorul de necroză

tumorală-a şi interleukina-1a), hormoni şi stresul

oxidativ [12].

References

Acţiunea imunologică a feritinei cuprinde legarea la

limfocite T, supresia hipersensibilităţii de tip întârziat,

1. Scott DL, Wolfe F, Huizinga TW. Rheumatoid

supresia producerii de anticorpi de către limfocitele B,

arthritis. Lancet 2010;376 (9746):1094-108.

scăderea fagocitozei granulocitelor [13].

2. Wasserman AM. Diagnosis and Management of

Testul pentru feritină măsoară volumul de fier

Rheumatoid Arthritis. American Family Physician

depozitat în organism. Fierul, un element esenţial

2011;84 (11):1245-52.

Clinical Significance of Ferritin Measurement in Patients with Different Stages of Rheumatoid Arthritis

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Gramling A, O’Dell JR. Initial management of

13.

Mainous AG, Wells BJ, Everett CJ, Gill JM, King

rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am

DE. Association of ferritin and lipids with C-reactive

2012;38(2):311-25.

protein. Am J Cardiol 2004;93:559-62.

Baynes RD. Assessment of iron status. Clin Biochem

14.

Torti FM, Torti SV. Regulation of ferritin genes and

1996;29:209-15.

protein. Blood 2002;99:3505-16.

Orbach H, Zandman-Goddard G, Amital H, et al.

15.

Palermo C, Bongi SM, Bianucci G. Relationship

Novel biomarkers in autoimmune diseases. Ann NY

between serum ferritin, iron stores and disease activity in

Acad Sci 2007;1109:385-400.

rheumatoid arthritis. Ricerca in clinica e in laboratorio

Knovich MA, Storey JA, Coffman LG, Torti SV, Torti

1986;16:463-9.

FM. Ferritin for the clinician. Blood Reviews

16.

Blake DR, Bacon PA, Eastham EI, Brigham K.

2009;23:95-104.

Synovial fluid ferritin in rheumatoid arthritis. Br Med J

Zandman-Goddart G, Shoenfeld Y. Hyperferritinemia

1980;281:715-6.

in autoimmunity. Isr Med Assoc J 2008;10(1):83-4.

17.

Pelkonen P, Swanjung K, Siimes MA. Ferritinemia as

Zandman-Goddart G, Shoenfeld Y. Ferritin in

a indicator of systemic disease activity in children with

autoimmune diseases. Autoimmun Rev 2007;6:457-

systemic juvenile rheumatoid arthritis. Acta Paediatr

63.

Scand 1986;75:64-8.

Hintze KJ, Teil EC. Cellular regulation and molecular

18.

Lim MK, Lee CK, Ju YS, et al. Serum ferritin as a

interactions of the ferritins. Cell Mol Life Sci

serological marker of activity in systemic lupus

2006;63:591-600.

erythematosus. Rheumatol Int 2001;20:89-93.

10.

Bentley DP, Williams P. Serum ferritin concentration as

19.

Beyan E, Beyan C, Demirezer A, Ertugrul E, Uzuner

an index of storage iron in rheumatoid arthritis. J Clin

A. Te relationship between serum ferritin levels and

Pathol 1974;27(10):786-8.

disease activity in systemic lupus erythematosus. Scand J

11.

Smith RJ, Davis P, Tomson AB, Wadsworth LD,

Rheumatol 2003;32:225-8.

Fackre P. Serum ferritin levels in anemia of rheumatoid

20.

Hesselink DA, Aarden LA, Swak AJG. Profiles of the

arthritis. J Rheumatol 1977;4(4):389-92.

acute-phase reactants C-reactive protein and ferritin

12.

Yildirim K, Karatay S, Melikoglu MA, Gureser G,

related to the disease course of patients with systemic

Ugur M, Senel K. Associations between Acute Phase

lupus erythematosus. Scand J Rheumatol 2003;32:151-

Reactant Levels and Disease Activity Score (DAS28) in

Patients with Rheumatoid Arthritis. Ann Clin Lab Sci

21.

You SA, Wang O. Ferritin in atherosclerosis. Clin

2004;34:423-6.

Chim Acta 2005;357:1-16.

Cojocaru et al

Original articles

CAUZE DE DECES ÎN LEUCEMIA LIMFATICĂ CRONICĂ

Gabriela Ariadna Gavrilă¹, Romeo Gabriel Mihăilă²

¹Laboratorul de analize medicale, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Sibiu, ²Catedra de Medicină Internă, Facultatea

de Medicină „Victor Papilian”, Universitatea „Lucian Blaga” Sibiu

Adresa pentru corespondenţă:

Dr. Gabriela Ariadna Gavrilă

B-dul Corneliu Coposu nr.2-4, Sibiu, România

Email: gabrielagavrilasb@gmail.com

Primit: 15.06.2015

Acceptat: 30.06.2015

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 91-94

Rezumat

10-23 ani, cu supravieţuire asemănătoare populaţiei

generale

[1]. Această observaţie este valabilă pentru

Leucemia limfatică cronică este o boală cu o evoluţie

aproximativ 30% din toate cazurile de LLC. La unii

clinică lentă, prelungită, între 10-23 ani, iar eventuala

pacienţi decesul este rapid, la 2-5 ani de la diagnostic,

etiologie a decesului poate fi independentă de evoluţia

urmare a evoluţiei agresive a LLC grevată de multiple

bolii în 30% din cazuri. Cele mai frecvente cauze de deces

complicaţii. Alteori trăiesc între 5 şi 10 ani, iniţial având

sunt infecţiile severe sistemice (în special pneumonia şi

un curs lent, urmat de o fază terminală cu durată de 1

septicemia), sângerarea, inaniţia şi caşexia. Regresia clinică

sau 2 ani. În timpul fazei terminale morbiditatea bolii în

spontană a fost rar raportată. Studiul nostru şi-a propus să

sine este acompaniată de complicaţiile terapiei. Această

urmărească complicaţiile care duc la decesul pacienţilor

variabilitate clinică este intens studiată.

cu LLC, într-un perioadă de 7 ani, pe un grup de 74 de

În timpul fazei iniţiale, asimptomatice, pacienţii

pacienți, internaţi în Secția de Hematologie a Spitalului

păstrază stilul de viaţă obişnuit, dar în timpul fazei

Clinic Județean de Urgență Sibiu, între anii 2008-2014.

terminale performanţele sunt modeste, cu necesitatea

Pacienții au fost împărţiți în două grupe: pacienţi în stadii

spitalizărilor recurente.

incipiente de boală care nu necesitau terapie ci doar

Conştientizarea factorilor de risc: vârsta înaintată,

supraveghere, în număr de 30 şi pacienţi în stadii de boală

sexul masculin, nivelurile crescute de beta2-

cu manifestări clinice, tratați cu chimioterapie, în număr

microglobulină, a lactat dehidrogenazei şi a creatininei

de 44. Orice simptom nou apărut la pacienţii cu LLC

ar putea permite detectarea timpurie a dezvoltării de noi

ridică suspiciunea apariției celei de-a doua neoplazii

tipuri de cancer [2].

primare. Cele mai frecvente complicaţii, considerate

Rata de progresie a LLC este variabilă, existând o

cauze de deces, sunt infecția și a doua neoplazie.

replicare a celulelor leucemice, cu acumularea progresivă

Cuvinte cheie: leucemie limfatică cronică, infecţii,

a limfocitelor imunoincompetente, cu durată lungă de

al doilea neoplasm, deces

viaţă. Toate evenimentele care marchează istoria naturală

a bolii, cu acumularea de limfocite în ţesuturi, se

Introducere

datorează dezechilibrului dintre proliferare şi apoptoză.

Limfocitele T şi celulele stromale sunt implicate

Leucemia limfatică cronică (LLC) este o boală care

deopotrivă în susţinerea supravieţuirii celulelor

poate avea o evoluţie clinică indolentă pe o perioadă de

leucemice B, dar în timp ce celulele T au o acţiune pe

Causes of Death in Chronic Lymphocytic Leukemia

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

termen scurt, celulele stromale furnizează suportul pe

Tabel I. Asocierea infecţiilor în grupul pacienţilor cu LLC

trataţi

termen lung [3]. Creşterea masei leucemice poate induce

eşecul hematopoiezei având ca și consecinţe anemia,

Pacienţi

Infecții

trombocitopenia, neutropenia şi complicaţiile acestora.

Număr Procent

De asemeni, se manifestă deficienţe ale imunităţii

Un tip de infecţie **

47%

umorale şi celulare, precum şi debutul bolilor

Infecţie microbiană, virală şi fungică

17,6%

autoimune. În formele avansate de LLC, masa de celule

Infecţie microbiană şi fungică

17,6%

leucemice determină în mod direct hipersplenism,

compresia structurilor vitale, hipermetabolism şi caşexie.

Infecţie microbiană şi virală

11,8%

Exceptând cazul în care decesul survine datorită

Infecţie virală şi fungică

altei boli, LLC netratată progresează inexorabil spre

**fie microbiană, fie virală, fie fungică

exitus, indiferent că acesta survine în 12 luni sau în 20

de ani.

Obiectivul studiului a fost identificarea

microbiană şi virală 2 pacienți, infecţie virală şi fungică

complicaţiilor care determină cauzele de deces ale

1 pacient (Tabel I).

pacienţilor cu LLC, internați în spitalul nostru.

Analizând numărul episoadelor infecţioase,

pacienţi au prezentat

2 sau mai multe episoade

Material și metode

infecţioase microbiene şi 13 pacienţi o infecţie unică.

A doua neoplazie

Studiul cuprinde 74 de pacienți cu vârsta medie

Din totalul de 74 pacienți cu LLC ai grupului de

67,15±10,37 ani, 40 femei şi 34 bărbați, diagnosticați

studiu, 9 pacienți (12%) au dezvoltat în cursul evoluției

cu LLC, trataţi în Secția de Hematologie a Spitalului

bolii a doua neoplazie.

Clinic Județean de Urgență Sibiu între anii 2008-2014.

Pacienţi în stadii incipiente de boală

Pacienții au fost urmăriți până în momentul încheierii

Pacienții din acest nu au prezentat a doua neoplazie.

studiului. S-au exclus din studiu cazurile de limfocitoză

Pacienţi tratați chimioterapic

monoclonală cu celule B, sau limfom limfocitic.

Din cei 44 de pacienți care au primit tratament

Pacienţii au fost împărțiți în două grupe: pacienţi în

chimioterapic, 9 pacienţi (20,45%), cu vârsta medie de

stadii incipiente de boală care nu necesitau terapie ci

65,22±5,38 ani au prezentat a doua neoplazie. Intervalul

doar supraveghere („watch and wait”), în număr de 30 şi

mediu de timp de la administrarea primei cure

pacienţi în stadii de boală cu manifestări clinice, tratați

chimioterapice până la apariția celei de-a doua neoplazii

chimioterapic, în număr de 44.

a fost de 49,33±20,5 luni.

A doua metaplazie a fost cutanată în 6 cazuri (3

Rezultate

carcinoame bazocelulare, 2 carcinoame spinocelulare și 1

melanom malign), 2 cazuri carcinoame bronhopulmonare

Complicaţii infecţioase

cu celule mici și 1 caz de adenocarcinom ovarian.

În grupul de studiu, un număr de 21 pacienţi

Unul dintre pacienții care a manifestat a doua

(37,8%) au avut cel puţin un episod infecţios în cursul

neoplazie, carcinom cutanat spinocelular, a prezentat la

evoluţiei bolii.

un interval de 82 luni de la administrarea primei cure de

Pacienţi în stadii incipiente de boală

citostatice o recidivă a acestuia.

În grupul pacienţilor netrataţi,

4 pacienţi au

Trei dintre pacienţii care au dezvoltat a doua

prezentat complicaţii infecţioase, dar nu s-au înregistrat

neoplazie, melanom malign, carcinom spinocelular și

episoade infecţioase multiple.

carcinom pulmonar cu celule mici, au decedat. Nu am

Pacienţi tratați chimioterapic

găsit corelaţii statistice între a doua neoplazie şi

Un număr de 17 pacienţi au prezentat infecţii în

supraviețuirea (p=0,883) sau stadiul bolii la diagnostic

cursul evoluţiei bolii. Analizând spectrul etiologic,

(p=0,088).

infecţiile întâlnite au fost microbiene, fungice şi virale.

Decese

Un singur tip de complicaţii infecţioase (fie microbiene,

Din totalul pacienților studiați,

16 (21,6%) au

fie virale, fie fungice) au dezvoltat 8 pacienţi, ceilalţi 9

decedat în perioada desfăşurarii studiului,

12 (75%)

pacienţi au asociat

2-3 tipuri etiologice, după cum

fiind din grupul celor trataţi.

urmează: infecţie microbiană, virală şi fungică 3 pacienți,

Pacienţi în stadii incipiente de boală

infecţie microbiană şi fungică

3 pacienți, infecţie

În acest grup s-au constatat 4 decese, pacienţii fiind

femei cu vârsta medie 73,25±7,9 ani. Cauzele deceselor

Gavrilă et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

au fost edem pulmonar acut în

2 cazuri, accident

În lotul nostru de pacienţi, infecţiile şi a doua

vascular cerebral 1 caz și sepsis 1 caz.

neoplazie reprezintă 50% din cauzele de deces.

Pacienţi tratați chimioterapic

Frecvența episoadelor infecțioase după tratamentul

În grupul pacienţilor chimiotrataţi au survenit 12

chimioterapic este mult mai mare (38,6%) în comparaţie

decese (27,27%); 7 bărbați (58%) și 5 femei (42%),

cu grupul pacienților netratați (13,3%). Jumătate din

vârsta medie fiind 68,58±8,71 ani. Cauzele deceselor

pacienții care au prezentat complicații infecțioase au

au fost sepsis în

5 cazuri, cauze cardiace

(infarct

avut episoade multiple, de multe ori cu etiologie variată:

miocardic acut, aritmii, insuficiență cardiacă) în

microbiană, fungică, virală. Complicaţiile infecțioase au

cazuri, un pacient cu carcinom cu celule mici al lobului

impus temporizarea tratamentului chimioterapic din

pulmonar stâng superior, un pacient cu multiple

cauza stării precare a pacientului și s-au concretizat în

diseminări secundare și un pacient datorită transformării

cele din urmă în cauză de deces. Ca spectru etiologic

blastice a unui sindrom mieloproliferativ cronic

predomină infecțiile microbiene, urmate de cele fungice

preexistent.

și virale.

Toate decesele prin sepsis, 5 pacienți cu vârsta medie

Cele mai frecvente cauze de deces în LLC rămân

66,8±5,38 ani, au avut ca punct de plecare o complicație

infecţiile severe sistemice

(în special pneumonia şi

infecțioasă microbiană.

septicemia), sângerarea, inaniţia şi caşexia. Regresia

Sintetizând cauzele deceselor tuturor pacienţilor din

clinică spontană a fost rar raportată

[4]. Cu toate

studiu, infecţiile şi a doua neoplazie reprezintă 50% din

progresele terapeutice înregistrate în ultima decadă,

cauzele de deces (Figura 1).

complicaţiile infecțioase au o rată ridicată de incidență

şi reprezintă o importantă cauză de morbiditate și

Discuții

mortalitate [5]. Spectrul microbian al infecțiilor este

specific în funcție de tratament [6,7].

În studiul nostru am constatat că

37,8% din

Pacienţii cu LLC au un risc de două ori mai mare de

pacienţi au avut cel puţin un episod infecţios în cursul

a dezvolta al doilea cancer, cu predominanţa anumitor

evoluţiei bolii. Procentul creşte la

38,6% în rândul

tipuri: piele, prostată, mamar, melanom, limfom,

pacienţilor care au primit cel puţin o linie chimioterapică

gastro-intestinal, pulmonar. La pacienţii care au fost

şi este de doar

13,3% în rândul pacienţilor fără

trataţi pentru LLC, schema de tratament nu a afectat

tratament. Un procent însemnat (23,6%) din pacienţii

riscul apariţiei ulterioare a cancerului

(p=0,49)

[2].

trataţi au înregistrat în cursul evoluţiei bolii două sau

Predispoziţia pacienților cu LLC la dezvoltarea unui al

mai multe episoade infecţioase, dar în lotul de pacienţi

doilea cancer se datorează disfuncțiilor sistemului

netrataţi nu se întâlnesc episoade infecţioase multiple.

imunitar, chimioterapiei sau a instabilității genomice

Cele mai frecvente complicaţii infecţioase sunt de

[8]. LLC este caracterizată de deprecierea progresivă atât

etiologie microbiană, reprezentând aproape jumătate

a imunității mediate celular (defecte ale celulei natural

din total (48%), apoi urmează cele fungice (28%) şi cele

killer, defecte ale limfocitelor B, anomalii cantitative şi

virale (24%).

calitative ale celulei T), cât și a imunităţii mediate

S-a constatat că 9 pacienți (12%), din totalul de 74

umoral

(niveluri scăzute de gammaglobuline)

[9].

pacienți luați în studiu, au dezvoltat în cursul evoluției a

Îndeosebi terapia cu analogi nucleozidici adânceşte

doua neoplazie. Toţi aceşti pacienţi provin din rândul

imunosupresia, prin afectarea tuturor elementelor

pacienţilor trataţi.

sistemului imunitar, favorizând atât apariția infecțiilor,

Un număr de 16 pacienţi (21,6%) au decedat în

cât și a celei de-a doua neoplazii. În majoritatea cazurilor,

perioada desfăşurarii studiului, 4 pacienţi din grupul

cea de a doua malignitate se dezvoltă după mai mulți ani

fără tratament şi 12 din cel care a primit tratament

de evoluție a LLC și este non hematologică. Destul de

chimioterapic.

frecvent există o perioadă de remisie spontană a LLC,

care precede cu luni sau ani apariția celei de-a doua

tumori maligne (la 33% dintre pacienții) [10]. Frecvența

asocierii LLC cu a doua neoplazie este crescută (16%) și

este binecunoscut faptul că peste două treimi din

pacienţi vor muri din această cauză. Un procent de 12%

din pacienții lotului nostru au dezvoltat a doua

malignitate după un interval mediu de timp de 49 de

luni și din aceștia, 40% au fost tratați cu analogi purinici

Figura 1. Cauze de deces în lotul global de pacienţi cu LLC

asociaţi cu antracicline.

Causes of Death in Chronic Lymphocytic Leukemia

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Cele mai frecvente complicații, considerate cauze de

and genotypic features.Blood

2003;102(3):1035-

deces pentru pacienții cu LLC, sunt infecțiile și a doua

41.

neoplazie primară. Infecțiile sunt incriminate ca fiind

Tsimberidou AM, Wen S, McLaughlin P, et al. Other

cauze de deces pentru 25-50% dintre pacienții cu LLC

malignancies in chronic lymphocytic leukemia/small

[11]. În studiul nostru, infecțiile au fost cauză de deces

lymphocytic lymphoma. J Clin Oncol 2009;27 (6):904-

pentru aproape 42% dintre pacienți, având vârsta medie

10.

66,8 ani. Având în vedere imunosupresia cu dublă

Whitacre DC, Hedjran F, Schmidt-Wolf I, et al.

determinare, boala de bază și tratamentul chimioterapic,

Highly efficient gene-transfer into chronic lymphocytic

până și infecțiile banale pot avea un potențial mare de

leukemia cells using adenovirus type 35 genetic vectors.

risc la acești pacienți. Pentru complicațiile infecțioase

Blood 2005;106(11):596a.

respiratorii, cutanate sau de tract urinar au fost

Tomas R, Ribeiro I, Shepherd P, et al. Spontaneous

incriminați, în principal, Streptococcus pneumoniae,

clinical regression in chronic lymphocytic leukaemia. Br

Staphilococcus aureus, Staphilococcus haemolyticus, E.

J Haematol 2002;116(2):341-5.

coli și virusul varicelo-zosterian. Etiologia infecțiilor la

Morrison VA. Infectious complications of chronic

pacienţii noştri este reprezentată de stafilococ, streptococ

lymphocytic leukaemia: pathogenesis, spectrum of

sau bacilul piocianic. Severitatea, frecvența și tipul

infection, preventive approaches. Best Pract Res Clin

infecției

este

determinată

gradul

Haematol 2010;23(1):145-53.

hipogamaglobulinemiei

[12]. O altă cauză de deces

Morrison VA. Infectious complications in patients with

remarcată în lotul nostru, legată de boala de bază, a fost

chronic lymphocytic leukemia: pathogenesis, spectrum of

apariția celei de-a doua neoplazii, cel mai frecvent după

infection, and approaches to prophylaxis. Clin

4 ani de la administrarea primei cure chimioterapice. De

Lymphoma Myeloma 2009;9(5):365-70.

aceea, orice simptom nou apărut în evoluția LLC, cu

Stelmach P, Robak T. Pathogenesis, prophylaxis and

atât mai mult dacă nu are legătură cu boala de bază,

treatment of infections in patients with chronic

trebuie atent investigat pentru că poate fi semnalul celui

lymphocytic leukemia. Postepy Hig Med Dosw

de-al doilea cancer.

(Online) 2013;67:560-8.

Morton LM, Curtis RE, Linet MS, Bluhm EC,

Concluzii

Tucker MA, Caporaso N, et al. Second malignancy

risks after non-Hodgkin’s lymphoma and chronic

Cele mai frecvente complicaţii ale LLC, considerate

lymphocytic leukemia: differences by lymphoma subtype.

cauze de deces, sunt infecția și a doua neoplazie.

J Clin Oncol 2010;28(33):4935-44.

Toți pacienții cu LLC trebuie atenționați asupra

Dasanu CA, Alexandrescu DT. Risk for second

posibilității apariției unor noi simptome în evoluția

nonlymphoid neoplasms in chronic lymphocytic

bolii, chiar aparent fără legătură cu boala de bază, pentru

leukemia. MedGenMed 2007;9(4):35.

că ridică suspiciunea dezvoltării celei de-a doua neoplazii

10.

Wiernik PH. Second neoplasms in patients with chronic

primare.

lymphocytic leukemia. Curr Treat Options Oncol

2004;5(3):215-23.

11.

Hamblin AD, Hamblin TJ. Te immunodeficiency of

Referințe

chronic lymphocytic leukaemia. Br Med Bull 2008;87:49-62.

12.

Brenner H, Gondos A, Pulte D. Trends in long-term

1. Guarini A, Gaidano G, Mauro FR, Capello D, et

survival of patients with chronic lymphocytic leukemia

al. Chronic lymphocytic leukemia patients with highly

from the

1980s to the early

21st century. Blood

stable and indolent disease show distinctive phenotypic

2008;110(10):4916-21.

Gavrilă et al

Original articles

MODIFICAREA SECREȚIEI GASTRICE ACIDE PRODUSE DE

ACTIVAREA IZOENZIMELOR ANHIDRAZEI CARBONICE II ȘI IV

Andreea Vlad¹, Marcela Coltau², Ioan Pușcaș†

¹Facultatea de Medicină, Universitatea din Oradea,România, ²Spitalul Orășenesc „Prof. Dr. Ioan Pușcaș”, Șimleu

Silvaniei, Sălaj, România

Adresa pentru corespondență:

Dr. Vlad Andreea

Departamentul Discipline Medicale, Facultatea de Medicină, Universitatea din Oradea

Strada 1 Decembrie nr 10, 410068, Oradea, România

Tel. +40-(770)-122-403,

Email: dalvnoi@yahoo.com

Primit: 05.05.2015

Acceptat: 30.05.2015

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 95-101

Rezumat

Cuvinte cheie: Anhidraza Carbonică II, Anhidraza

Carbonică IV, histamina, gastrina, acetilcolina

Anhidraza carbonică

(AC), catalizează reversibil

una dintre cele mai simple reacții chimice, cea dintre

Introducere

dioxid de carbon și apă. Studiul de față își propune să

analizeze efectul administrării secretagogilor gastrici

Începând cu anii

1940 când a fost raportată

majori asupra activității izoenzimei AC II eritrocitare,

descoperirea inhibiției anhidrazei carbonice de către

precum și variațiile secreției gastrice acide în acest

sulfonamide, interesul față de activitatea celor 14 alfa-

context.

izoenzime descoperite la specia umană a fost constant

Material și metodă: au fost admiși în studiu un

[1-3]. Studii ale unor autori recunoscuți, începând cu

număr de 96 voluntari sănătoși, împărțiți în trei grupe.

Mann și Keilin (1940), Anglia, care au relatat despre

Acestora li s-a administrat medicație cu histamină,

inhibiția cu sulfonamide asupra izoenzimelor AC, apoi

pentagastrină și acetilcolină. S-a determinat activitatea

Leiner (1940), Germania, despre activarea izoenzimelor

AC II din hematii și secreția gastrică acidă înainte și

AC indusă de diferitele clase de compuși, au fost

după tratament.

continuate, fiind descoperite mecanisme noi inhibitorii/

Rezultate: s-a obținut creșterea semnificativă a

activatorii.

Ipotezele care explică mecanismele

activității AC II eritrocitare prin stimularea cu histamină,

activatoare ale izoenzimelor AC I și II au fost descrise de

pentagastrină și acetilcolină, corelată cu creșterea

diferiți cercetători [4-6]. În 1997 când a fost efectuată

semnificativă a secreției gastrice acide.

prima structură cristalografică cu raze X a AC II sub

Concluzii: studiul indică faptul că toți secretagogii

acțiunea diferiților activatori raportată de Briganti și

majori ai secreției gastrice acide sunt activatori puternici

colaboratorii [7] a fost dovedită indubitabil existența

și ai AC II din hematii, enzima care se corelează direct

clasei de activatori ai AC, precum și elucidarea

cu activarea AC IV din mucoasa parietală gastrică,

mecanismului lor de acțiune.

precum și prezența unui mecanism dual de acțiune al

Interesul constant al colectivului condus de Prof.

acestora, atât direct asupra secreției gastrice acide, cât și

Pușcaș [8-10] la Șimleul Silvaniei, duce la descoperirea

asupra anhidrazei carbonice gastrice.

,,teoriei pH-lui”, care prezintă Anhidraza Carbonică ca

The Modification of Gastric Acid Secretion Produced by The Activation of Carbonic Anhydrase Ii and Iv Isoenzyme

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

element comun al celor

3 receptori: de histamină,

Material și metodă

gastrină și acetilcolină în secreția gastrică acidă.

Este bine cunoscut faptul că secreția gastrică acidă

Studiul s-a desfăşurat în conformitate cu Declaraţia

este reglată prin mecanisme paracrine, endocrine și

de la Helsinki, modificată prin Rezoluţia celei de-a 21-a

neuroendocrine. Activatorii majori ai secreției gastrice

Reuniuni Mondiale de la Veneția, Italia din 1983 şi apoi

sunt: histamina, gastrina și acetilcolina, iar cei mai

prin Rezoluţia celei de-a 41-a Reuniuni Mondiale de la

importanți inhibitori endogeni sunt: colecistokinina,

Hong Kong din 1989. Protocolul de studiu a fost

somatostatina, prostaglandinele și secretina.

aprobat şi de către Comitetul Etic al Centrului de

Inhibitorii AC, cum ar fi acetazolamida, reduc

Cercetări din cadrul Spitalului Orășenesc

„Prof. Dr.

activitatea AC II din eritrocite și din citozolul celulei

Ioan Pușcaș” din Şimleul Silvaniei, Sălaj, locul unde s-au

parietale, precum și activitatea AC IV din membrana

desfăşurat experimentele. Înainte de participarea la

celulei parietale gastrice, în paralel cu reducerea debitului

studiu, de la toți voluntarii s-a obtinut un consimțământ

acid bazal (BAO) și a debitului acid maximal (MAO).

informat. Studiul a fost axat pe rezultate doză-răspuns.

Efectul este progresiv și dependent de doză [11,12].

Pacienți

Pornind de la aceste rezultate, în lucrarea prezentă, am

Am selectat 96 de voluntari sănătoși (bărbați și

urmărit în paralel efectul histaminei, gastrinei și

femei) cu vârste cuprinse între 30 și 50 de ani, cu indexul

acetilcolinei asupra anhidrazei carbonice II din hematii

de masă corporală cuprins între 23,09-23,34 kg/m²,

și asupra secreției gastrice acide.

împărțiți în trei grupe (I-III). Subiecții au fost evaluați

Tabel I. Parametrii antropometrici și de laborator ai voluntarilor incluși în studiu*

Parametri antropometrici/

Group I

Group II

Group III

biochimici

(N=30)

(N=31)

(N=35)

Vârsta

42,80±5,98

39,57±7,74

42,77±5,68

Parametrii antropometrici

Greutate (kg)

68,07±8,85

67,97±9,18

68,60±8,28

Înălțime(m)

1,66±0,32

1,66±0,30

IMC(kg/m2)

23,16±1,25

23,09±1,48

23,34±1,22

VSH(mm/1 ora)

1,43±0,50

1,39±0,49

1,37±0,53

VSH/(mm/2 ora)

10,20±2,04

10,06±1,53

10,69±1,89

Hemoleucograma

RBC (µl)

4,71x103±0,71

4,74x103±0,72

4,82x103±0,70

HGB (g/dl)

14,48±2,96

14,67±3,08

14,63±2,90

MCV (fl)

88,24±9,38

89,63±11,96

89,49±11,23

MCHC (g/dl)

33,79±1,57

34,00±1,91

34,11±1,88

PLT (µl)

267,45x103±113,26

273,20x103±115,66

272,03x103±107,65

Analize biochimice

GlU (mg/dl)

87,90±18,28

89,13±19,20

88,09±17,84

CHOL (mg/dl)

132,17±56,34

134,43±56,72

131,80±51,13

CREA (mg/dl)

0,92±0,22

0,93±0,20

GGT (U/L)

20,17±10,08

21,33±9,94

20,97±12,30

GPT (U/L)

22,41±10,74

21,97±10,98

22,17±9,76

GOT (U/L)

26,62±9,55

26,33±9,51

25,03±10,59

PT(g/dl)

7,66±0,75

7,67±0,74

7,49±0,82

TRIG (mg/dl)

86,21±32,59

86,67±32,12

89,43±31,58

Ureea

29,48±10,55

30,33±10,75

33,86±13,67

Sumar de urină

7,21±0,15

7,05±0,15

7,03±0,23

LEU

negativ

GLU

negativ

*Valorile medii și deviația standard. IMC- indice de masă corporală, VSH- viteza de sedimentare a hematiilor, RBC- celule roșii, HGB-

hemoglobina, MCV- volum mediu eritrocitar, MCHC- concentrație medie eritrocitară, PLT- trombocite, CHOL- colesterol, CREA-

creatinina, PT- proteine totale, TRIG- trigliceride, LEU- leucocite, GLU- glucoză

Vlad et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

Tabel II. Reactivii folosiți la determinarea activității enzimatice a anhidrazei carbonice

Reactivi

Condiții/Preparare

Soluție stoc de anhidrază carbonică II Concentrația soluției stoc de anhidrază carbonică II a fost de 3,44x10-5M

p-nitrofenol, 0,2 mM

pH=7,5; temperatura 20-25oC. A fost folosit ca indicator de pH

Tampon HEPES, 20 mM

pH=7,5; temperatura 20-25oC

Soluție CO2, 15 mM

Soluția a fost obținută prin barbotarea CO2 în apa bidistilată până la saturație.

Concentrația de CO2 a fost determinată utilizând un electrod CO2 (Orion

9502 BN) conectat la un ion-metru Orion 720A. Soluția standard de CO2 a

fost pregatită utilizând soluția de NaHCO3, 0,1 M, cu volume diferite (0,5-5

ml), care a fost amestecată cu 5 ml tampon acid citric 1M, pH 4,5

Na2SO4, 0,1M

A fost folosită pentru menținerea tăriei ionice

înainte de participare la studiu prin examen fizic,

transmis de un fotomultiplicator conectat la camera de

hemoleucogramă, glicemie a jeun, examinări uzuale de

amestecare este preluat și vizualizat de un computer

laborator, electrocardiogramă și antecedente personale

echipat cu un coprocesor matematic și un program

patologice. Mediile valorilor indicilor de masă corporală

cinetic de tip RKBIN IS-1. Reactivii folosiți sunt

și a parametrilor biochimici ai voluntarilor din cele trei

specificați în Tabelul II.

grupe sunt prezentate în Tabelul I.

Formula de calcul a activității anhidrazei carbonice

Pacienții cu istoric de boli cronice: diabet zaharat,

este A=(T₀-T)/T [UE/ml], unde T₀ reprezintă timpul

hipertensiune, glicemia a jeun mai mare de 115mg/dl,

reacției necatalizate, iar T reprezintă timpul reacției

sub tratament cu orice medicație, modificări semnificative

catalizate (în prezența anhidrazei carbonice-AC I, AC II

pe electrocardiogramă, sau ale valorilor de laborator, au

și AC IV din mucoasa gastrică)

fost excluși din studiu.

Determinarea debitului de acid clorhidric gastric

Metoda

Sucul gastric a fost recoltat cu ajutorul unei sonde

Grupului I (N=30) i s-a administrat o doză unică de

nasogastrice înainte și după stimularea cu histamină,

histamină de 0,04 mg/kg-corp s.c., grupului II (N=31) i

pentagastrină, respectiv acetilcolină. Prima probă a fost

s-a administrat o doză de pentagastrină de 0,5mg s.c.,

prelevată înainte de tratament, iar a doua probă la 2 ore

grupului III

(N=35) i s-a administrat acetilcolină

după administrarea terapiei. S-a măsurat volumul

150mg/kg corp i.v. Studiul a fost condus în perioada

sucului gastric și s-a determinat concentrația de HCl

aprilie

2012-martie 2013 la Centrul de Cercetare al

liber prin titrare cu NaOH 0,1N la pH 7. Debitul acid

Spitalului Orășenesc ,,Prof. Dr. Ioan Pușcaș”, Șimleul

s-a exprimat în mEq/h.

Silvaniei, Sălaj, România.

Analiza statistică

Determinarea activității anhidrazei carbonice

Datele obținute sunt exprimate ca medie±deviația

Activitatea AC II eritrocitară a fost separată de

standard

(DS). Valorile p<0,05 au fost considerate

activitatea AC I eritrocitară utilizând testul cu nicotinați

semnificative. Testul t (“Unpaired t test”) a fost efectuat

[13]. Acest test constă în inhibiția selectivă a activității

folosind Prism GraphPad versiunea

5.00 pentru

AC I. În prima etapă se determină activitatea totală a AC.

Windows, software-ul GraphPad, Statele Unite ale

Se adaugă metilnicotinat în concentrație de 5x10^-4M care

Americii, California, San Diego, www.graphpad.com.

inhibă complet activitatea AC I. Activitatea restantă a AC

din globulele roșii reprezintă activitatea AC II.

Rezultate

Determinarea activității anhidrazei carbonice s-a

realizat prin metoda

„stopped-flow”

[14]. Această

În acest studiu au fost incluși

96 de voluntari.

metodă constă în măsurarea activității enzimatice a

Aceștia au fost adulți (cu media greutății cuprinsă între

reacției de hidratare a CO₂ prin tehnica colorimetrică de

67,97+9,18 kg și

68,6+8,28 kg, înălțimea medie

schimbare a pH-ului. S-a măsurat timpul în care pH-ul

cuprinsă între

1,65 m și 1,66 m), indice de masă

amestecului de reacție scade de la valoarea inițială de 7,5

corporală normal. Ei au avut hemoleucograma în limite

la valoarea finală de

6,5. Urmărirea reacției se face

normale, glicemia a jeun mai mică decât 115mg/dl, fără

spectrofotometric la lungimea de undă de 400 nm, cu

hepatocitoliză, profil lipidic normal, iar în sumarul de

un spectrofotometru

(model HI-TECH SF-51MX,

urină nu au prezentat leucocite, glucoză sau albumină.

Anglia), echipat cu o unitate de amestecare și un sistem

Toate aceste analize au demonstrat că adulții au fost

de 4 seringi pentru introducerea reactivilor. Semnalul

sănătoși.

The Modification of Gastric Acid Secretion Produced by The Activation of Carbonic Anhydrase Ii and Iv Isoenzyme

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

În grupul I, administrarea histaminei crește

Discuții

semnificativ activitatea AC II din hematiile voluntarilor,

de la 1,08±0,20 UE/ml la 2,16±0,38 UE/ml (Figura

Rezultatele studiului nostru dovedesc că histamina,

1A). De asemenea, tratamentul cu histamină, crește

acetilcolina și pentagastrina cresc activitatea AC II

semnificativ debitul acid bazal (BAO) de la 2,56±1,12

eritrocitare, concomitent cu creșterea secreției gastrice

mEq/h la 11,23±2,08 mEq/h (Figura 2A).

acide. Determinarea activității AC II eritocitare în studiul

În grupul II, administrarea pentagastrinei crește

nostru, reprezintă o modalitate neinvazivă de explorare a

semnificativ activitatea AC II din hematiile voluntarilor

activității AC IV gastrice, cercetările anterioare dovedind

de la 0,97±0,17 UE/ml la 1,89±0,25 UE/ml (Figura

faptul că toți secretagogii majori ai secreției gastrice acide

1B). De asemenea, tratamentul cu pentagastrină crește

sunt activatori puternici ai anhidrazei carbonice II din

semnificativ debitul acid bazal (BAO) de la 3,21±1,23

hematii, activitate care se corelează direct cu creșterea

mEq/h la 8,37±1,91 mEq/h (Figura 2B).

activității anhidrazei carbonice IV din mucoasa gastrică și

În grupul III, administrarea acetilcolinei crește

creșterea secreției gastrice acide. Se conturează astfel

semnificativ activitatea AC II din hematii de la

acțiunea duală a secretagogilor majori asupra membrane

1,14±0,23 UE/ml la 1,63±0,18 UE/ml (Figura 1C). De

celulei parietale: primul mecanism, bine cunoscut, care

asemenea, tratamentul cu acetilcolină crește semnificativ

constă în acțiunea stimulului asupra receptorului său

debitul acid bazal (BAO) de la 2,84±0,97 mEq/h la

specific de pe membrana celulară, cu formarea

6,79±1,45 mEq/h (Figura 2C).

complexului stimul-receptor; al doilea mecanism vine să

Figura 1. Activitatea AC II măsurată înainte și după tratamentul cu A. histamină, B. pantagastrină și C. acetilcolină.

1A: graficul creșterii activității anhidrazei carbonice II din hematii după administrarea dozei unice de histamină 0,04 mg/kg

corp. S-a măsurat activitatea AC II înainte și după tratament. Valorile activității AC II din hematii variază semnificativ

statistic (p=0,0009) înainte și după tratament (unpaired-t test); N=30 pacienți. 1B: graficul creșterii activității AC II din

hematii după administrarea dozei unice de pentagastrină 0,5 mg subcutanat. Valorile activității AC II din hematii variază

semnificativ statistic (p=0,0385) înainte și după tratament (unpaired -t test); N=31 pacienți. 1C: graficul creșterii activității

AC II din hematii după administrarea dozei unice de acetilcolină 150 mg/kg corp.Valorile activității AC II din hematii

variază semnificativ statistic (p=0,0009) înainte și după tratament; N=35 pacienți

Vlad et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

Figura 2. Secreția gastrică acidă măsurată înainte și după tratamentul cu A. histamină, B. pentagastrină, C. acetilcolină.

2A: graficul creșterii semnificativ statistice (p=0,0013) a secreției gastrice acide stimulate cu histamină 0,04 mg/kg corp față de

secreția gastric acidă nestimulată (N=30). 2B: graficul creșterii semnificativ statistice (p=0,0186) a secreției gastrice acide

stimulate cu pentagastrină 0,5mg subcutanat faă de secreția gastrică acidă nestimulată (N=31). 2C: graficul creșterii

semnificativ statistice (p=0,0261) a secreției gastrice acide stimulate cu acetilcolină 150mg/kg corp față de secreția gastrică

acidă nestimulată (N=35)

îl completeze pe primul. Prin această a doua componentă

cuplată funcțional cu acești receptori [13,15,16], având

a mecanismului, același stimul se adresează direct

ca rezultat schimbări de pH. Creșterea pH-lui are

izoenzimei AC IV care este localizată pe întreaga suprafață

consecințe asupra legării stimul-receptor, asupra

a membranei celulei parietale, astfel încât activarea ei

transmiterii semnalului în celulă și asupra reducerii

asigură un pH adecvat pentru cuplarea stimul-receptor

secreției gastrice acide.

(în cazul nostru histamina, gastrina și acetilcolina, cu

O dovadă privind implicarea AC IV din membrana

fiecare dintre receptorii lor specifici), pentru transmiterea

celulei parietale în secreția gastrică acidă o reprezintă

semnalului în celulă, având ca rezultat creșterea secreției

faptul că toți activatorii izoenzimei cresc producția de

gastrice acide.

HCl, iar toți inhibitorii săi o scad.

S-a preferat determinarea AC II din eritrocite

Datele sugerează existența unei cuplări funcționale

datorită rapidității și posibilității minim invazive de

între AC IV și receptorii de histamină, gastrină și

determinare a activității acesteia.

acetilcolină, respectiv între AC IV și receptorii de

Rezultatele dovedesc același mecanism dual pentru

somatostatină, prostaglandină, calcitonină localizați pe

toți inhibitorii majori ai secreției gastrice acide. În acest

membranele celulei parietale.

fel, somatostatina, prostaglandinele, calcitonina și

Secreția gastrică acidă este rezultatul unor procese

benzimidazolii substituiți

(omeprazol, lansoprazol,

biochimice care implică o stimulare a celulei parietale

pantoprazol) se adresează atât receptorilor lor specifici

gastrice prin mecanisme endocrine (gastrină), paracrine

cu care se cuplează, cât și AC IV de membrane care este

(histamină) și neuroendocrine

(acetilcolină), în urma

The Modification of Gastric Acid Secretion Produced by The Activation of Carbonic Anhydrase Ii and Iv Isoenzyme

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

cărora rezultă ionul de H⁺ care se cuplează în lumenul

produce nu numai prin histamină, ci și prin gastrină

gastric cu ionul Cl^- rezultând HCl. Până în prezent au

[13]. Mai mult, studii recente efectuate prin cristalografie

fost formulate două teorii asupra eliberării ionului de H⁺:

cu raze X și investigații spectroscopice, au confirmat

teoria lui Code, care consideră histamina mediatorul final

efectul activator direct al histaminei asupra AC, efect

comun al celor trei stimuli secretori gastrici și teoria lui

descris de Prof. Pușcaș cu peste 20 ani în urmă [7].

Grossman-Konturek, sau teoria receptorilor, în care toți

Activarea AC IV din membrana celulei parietale

cei trei secretagogi stimulează celula parietală direct și

produsă de cei trei secretagogi, precum și lipsa acestui

totodată fiecare dintre ei potențează efectul celuilalt [8].

efect activator pe aceași izoenzimă din rinichi, arată o

Studii anterioare in vivo și in vitro au arătat că

specificitate de organ pentru AC IV, respectiv cea din

histamina, gastrina și acetilcolina stimulează activitatea

stomac și cea din rinichi

[8]. Prin urmare, aceste

anhidrazei carbonice IV gastrice printr-o relație directă

rezultate dovedesc implicarea AC IV de membrană în

de tipul doză-răspuns [7,19]. Un punct important al

procesul formării HCl, respectiv stimulii majori ai

cercetarilor Prof. Pușcaș a fost descoperirea, în 1978, a

secreției gastrice acide

- histamina, gastrina și

faptului că histamina este un activator puternic, direct,

acetilcolina, cresc prin mecansim direct de acțiune

al anhidrazei carbonice din mucoasa gastrică și din

activitatea AC II din citozol și AC IV din membrana

eritrocite [18,19].

celulei parietale, atât in vitro cât și in vivo. Activarea

Teoria Prof. Pușcaș și colaboratorii [8-10] vine să

izoenzimelor AC II și AC IV gastrice este paralelă cu

completeze cele două teorii stabilite până în prezent, și

creșterea secreției gastrice acide.

anume teoria lui Code care consideră histamina ca

mediator final comun implicat în secreția gastrică acidă -

Concluzii

în lumina acestei teorii, atât gastrina cât și acetilcolina ar

elibera

histamină

prin

stimularea

celulelor

Rezultatele arată că toți secretagogii majori ai secreției

enterocromafine, histamina la rândul ei ar iniția formarea

gastrice acide sunt activatori puternici ai AC II din

de HCl prin cuplarea ei cu receptorii H₂ ai celulei

hematii, enzima care reflectă activitatea aceleași enzime

parietale și respectiv teoria receptorilor formulată de

din mucoasa gastrică. Efectul activator asupra anhidrazei

Grossmansi-Konturek [20] care postulează că receptorii

carbonice se produce în paralel cu creșterea debitului de

H₂ specifici de pe membrana celulei parietale, receptorii

acid clorhidric din stomac. Aceste date dovedesc o

de gastrină și cei de acetilcolină se cuplează cu toți stimuli

corelație directă între efectul activator asupra anhidrazei

majori ai secreției gastrice acide, respectiv histamina,

carbonice și cel de stimulare a secreției gastrice acide. Cu

gastrina și acetilcolina [8,21]. Prin această cuplare stimul-

cât efectul de activare al enzimei este mai puternic, cu atât

receptor, este inițiată formarea acidului clorhidric în

mai mult crește stimularea secreției acide. Rezultatele duc

celulele parietale. Conform teoriei Ph-lui, histamina,

la concluzia implicării directe a anhidrazei carbonice în

gastrina și acetilcolina au un efect dual asupra celulei

mecanismul secreției gastrice acide.

parietale: cel cunoscut, adică de legare de receptorii lor

Conflicte de interese: autorii declară că nu sunt

specifici, precum și al doilea efect, acela de activare a AC

conflicte de interese.

IV [10]. Rezultatele sugerează că activarea AC IV prin

eliberarea de H⁺ produce schimbări de pH indispensabile

legării histaminei, gastrinei și acetilcolinei de receptorii

Referințe

lor specifici de membrană. În acest caz, histamina - calea

finală comună conform teoriei lui Code, sau teoria celor

1. Hewett-Emmett D. Evolution and distribution of the

trei receptori emisă de Grossman-Konturek, are ca

carbonic anhydrase gene families. In: Te Carbonic

element comun AC IV din membrana celulei parietale

Anhydrases

- New Horizons. Chegwidden W.R.,

conform teoriei pH-lui. Acest concept dual privind

Edwards Y, Carter N, eds., Birkhauser Verlag, Basel,

transmiterea semnalelor în celulă este valabil, conform

2000:29-78.

acelorași rezultate, în tot sistemul secretor, vascular și

2. Supuran CT. Carbonic anhydrases: novel therapeutic

renal [9]. În 1978, un punct important al cercetărilor

applications for inhibitors and activators. Nat Rev

colectivului Prof. Pușcaș privind mecanismul secreției

Drug Discov 2008;7(2):168-81.

gastrice acide l-a constituit descoperirea că histamina este

3. Supuran CT, Scozzafava A. Activation of carbonic

un activator puternic și direct al AC din mucoasa gastrică,

anhydrase isozymes. EXS 2000;(90):197-219.

din eritrocite și a celei purificate [8].

4. Lindskog S, Silverman DN. Te catalytic mechanism

În continuare, cercetările efectuate au dovedit că

mammalian carbonic anhydrases.

EXS

activarea AC II prin mecanism direct de acțiune se

2000,(90):175-95.

100

Vlad et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

Supuran CT, Manole G, Manzatu I. Carbonic

anhydrase enzyme in humans (in vitro and in vivo

anhydrase inhibitors.12. Lanthanide complexes with

experiments). J Pharmacol Exp Ter 1999,290(2):530-

acetazolamide as dual inhibitors. Rev Roum Chim

1992;37:739-44.

14.

Khalifah RG. Te carbon dioxide hydration activity of

Pușcaș I, Supuran CT. Carbonic anhydrase is an

carbonic anhydrase. I. Stop-flow kinetic studies on the

important physiological modulator. Te pH Teory. In:

native human isoenzymes B and C. J Biol Chem

Carbonic Anhydrase and Modulation of Physiologic and

1971;246(8):2561-73.

Pathologic Processes in the Organism. Helicon Publ.

15.

Pușcaș I, Coltau M. Prostaglandins with vasodilating

House, Timișoara, România, 1994:147-96.

effects inhibit carbonic anhydrase while vasoconstrictive

Briganti F, Mangani S, Orioli P, Scozzafava A,

prostaglandins and leukotriens B4 and C4 increase CA

Vernaglione G, Supuran C.T. Carbonic Anhydrase

activity. Int J Clin Pharmacol Ter 1995;33(3):176-

Activators: X-ray Crystallographic and Spectroscopic

81.

Investigations for the Interaction of Isozymes I and II

16.

Lindstrom E, Chen E, Norlen P, Anderson K. Control of

with Histamine. Biochemistry 1997;36:10384-92.

gastric acid secretion: the gastrin-ECL cell-parietal cell axis,

Pușcaș I. Carbonic Anhydrase and Modulation of

In: Comparative Biochemistry and Physiology Part A:

Physiologic and Pathologic Processes in the Organism.

Molecular& Integrative Physiology. 2001;128(3):503-11.

Helicon Publ. House, Timișoara, România, 1994:394.

17.

Pușcaș I, Coltau M. Carbonic anhydrase activators.

Pușcaș I. Carbonic Anhydrase is a modulator of

Part.10: Kinetic studies of isozyme II activation with

vasculary and secretory processes in the organism. Te

pentagastrin. Rev Roum Chim 1996;41(1-2):159-63.

pH theory. Digestion 1998;59 (supl. 3):671.

18.

Pușcaș I, Buzas G. Te role of carbonic anhydrase in

10.

Puşcaş I, Chiu A, Buzaş G, Voicu L, Contrasiu P,

gastric acid secretion. Carbonic anhydrase activators and

Mihalaş G, et al. Elucidation of the mechanism of

inhibitors. In: Progress in the pathophysiology and

gastric acid secretion. Rev Med Interna Neurol Psihiatr

treatment of gastric and duodenal ulcers. Roum Acad

Neurochir

Dermatovenerol

Med Interna

Ed 1990,44-75.

1980;32(3):233-47.

19.

Pușcaș I, Supuran CT, Coltau M, Puscas C. Carbonic

11.

Robert A, Lancaster C, Davis JP, Kolbasa KP, Nezamis

anhydrase activators. Part.9. Kinetic parameters for

JE. Ulcer formation and cytoprotection by acetazolamide.

isozyme II activation by histamine prove a noncompetitive

Eur J Pharmacol 1985,118(3):193-201.

type of interaction. Rev Roum 1994;39:115-9.

12.

Puşcaş I. Treatment of gastroduodenal ulcers with

20.

Konturek SJ, Grossman MI. Localization of the

carbonic anhydrase inhibitors. Ann N Y Acad Sci

mechanism for inhibition of gastric secretion by acid in

1984;429:587-91.

the intestine. Gastroenterology 1965;49:74-8.

13.

Pușcaș I, Coltau M, Baican M, Domuta G.

21.

Waldum HL, Sandvik AK, Brenna E, Petersen H.

Omeprazole has a dual mechanism of action: it inhibits

Gastrin-histamine sequence in the regulation of gastric

H (+) K (+) ATPase and gastric mucosa carbonic

acid secretion. Gut 1991;32(6):698-701.

The Modification of Gastric Acid Secretion Produced by The Activation of Carbonic Anhydrase Ii and Iv Isoenzyme

101

Te Palace of Post Office, Satu Mare. During the 18^th and

19^th centuries, there were two stations of the mail carrier

coaches in Satu Mare, located on both sides of the Someş river.

Te building of the new Post Office in Mihai Viteazu street,

was built in 1907, preserving its destination until today

(Palatul Poștei, Satu Mare. În timpul secolelor al XVIII-lea

și al XIX-lea, existau în Satu Mare două stații ale trăsurilor

poștei, situate pe ambele maluri ale Someșului. Clădirea

noului Oficiu Poștal de pe strada Mihai Viteazu a fost

construită în 1907, păstrându-și destinația

până în zilele noastre)

Satu Mare Airport. One of the oldest airports in Romania,

was founded on the 15th october of 1936 by a Royal Decree,

on the place were is today the Samus aeroclub. In 1937, the

construction of the hangar and the aerostation is finalised. In

1938, the first airplane flew on the

Cluj - Satu Mare - Oradea - Cluj route

(Aeroportul Satu Mare. Unul din cele mai vechi aeroporturi

din România, a fost fondat pe 15 octombrie 1936 printr-un

Decret Regal, pe locul unde astăzi este situat aeroclubul

Samus. În 1937 este finalizată construcția hangarului și a

terminalului. În 1938, primul avion a zburat pe ruta

Cluj - Satu Mare - Oradea - Cluj)

Original articles

STUDIUL PARAMETRILOR ELECTROFIZIOLOGICI ÎN SPONDILOZA

CERVICALĂ

Cecilia Avram¹, Alexandru Pop², Daniela Motoc¹, Daniel Raducan¹, Irina Alic Orasan³, Ramona Burlacu¹

¹Departamentul de Fiziologie, Universitatea de Vest „Vasile Goldiș”Arad, ²Departamentul Ortopedie și Traumatologie,

Universitatea de Vest „Vasile Goldiș” Arad, ³Departamentul de Farmacologie, Universitatea de Vest „Vasile Goldiș” Arad

Adresa pentru corespondență:

Dr. Avram Cecilia Roberta

Str. Ștefan Augustin Doinaș nr. 47, bl. L4, Sc. A, Arad, România

E-mail: avramcici02@yahoo.com

Primit: 01.06.2015

Acceptat: 25.06.2015

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 103-108

Rezumat

Cuvinte cheie: spondiloza, electromiografie,

patologieneurologică, hemipareza

Spondiloza este considerată astăzi o boală a

întregului organism, condiţionată de modificări

Introducere

morfopatologice care trebuie interpretate dinamic şi

care se exprimă prin manifestări particulare la nivelul

Afecțiunile coloanei vertebrale pot apărea la

coloanei vertebrale. Electromiografia (EMGS) este un

diferite niveluri ale coloanei vertebrale: cervicală (C1 la

instrument de diagnosticare care evaluează modificări

C7), dorsală (T1 la T12), lombară (L1la L5) și sacrală.

musculare sau nervoase. Scopul studiului este de a

Cea mai des întâlnită este spondiloza cervicală, o

demonstra c ă d ia gn o st i cul s po n di lo zei c er v i ca le

afecţiune degenerativă a vertebrelor şi discurilor

se pune nu numai radiologic ci și prin

intervertebrale. Clinic se manifestă prin dureri în zona

electromiografie. Grupul de studiu cuprinde 71 de

cefei şi umerilor, asociate sau nu cu simptome

persoane. Tuturor pacienților studiaţi li s-a efectuat

neurologice datorate compresiunilor nervoase. Apariția

EMGS din muşchii dorsali ai gâtului, respectiv trapez.

bolilor coloanei vertebrale poate fi grabită de

După introducerea EMG brută în calculator, prin

traumatisme ale coloanei, poziții incorecte ale coloanei

prelucrarea ei matematică au rezultat 11 parametri. Se

în timpul activității, căratul greutăților prea mari,

remarcă diferenţe foarte mari între valorile parametrilor,

osteoporoza, cifoza, scolioza, etc

[1]. Acestea pot

mai ales ai celor de timp, între subiecţii cu patologie

conduce în timp la hernie de disc, sciatică, stenoză

unilaterală, sau bilaterală şi subiecţii martori (sănătoşi)

spinală și spondiloză. În cazurile în care articulațiile de

sau cu patologie neurologică. În studiul efectuat am

la nivelul coloanei vertebrale tind să se inflameze, poate

observat că predomină sexul feminin, cu

2/3 din

să apară spondilita anchilozantă [2].

subiecţi, deşi aşa cum rezultă din literatură, spondiloza

Spondiloza este considerată astăzi o boală a

predomină la bărbaţi, femeile fiind parţial protejate

întregului organism, condiţionată de modificări

hormonal. Considerăm că EMGS înregistrate de noi

morfopatologice care trebuie interpretate dinamic şi

sunt explorări obiective care ne dau posibilitatea

care se exprimă prin manifestări particulare la nivelul

departajării obiective între sănătos şi bolnav.

coloanei vertebrale [3].

Blood Assessment of Some Anti-Inflammatory Cytokines in Psoriatic Arthritis

103

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Maladia cu modificările ei locale osoase şi articulare

medii, sau pareză de plex brahial. Cuprinde 16 pacienți,

se poate constitui prin influenţa cauzelor predispozante

6 bărbaţi şi 10 femei, cu vârsta medie de 53 ani la

şi a celor favorizante, menţinându-se într-o stare latentă,

bărbaţi, 56,2 ani la femei. În acest grup s-au efectuat 32

care poate dura vreme îndelungată, rămânând

înregistrări EMG globale de suprafaţă.

neobservată de bolnav şi descoperită uneori întâmplător,

Grupul martor, subiecți sănătoși, este compus din

cu prilejul unei radiografii făcute cu alt scop [4].

18 subiecţi, 15 femei și 3 bărbați cu vârsta medie de

Există o discordanţă frecventă, binecunoscută,

40,33 ani pentru bărbaţi, respectiv 36,26 de ani pentru

dintre aspectele radiologice şi cele clinice, care se explică

femei. În acest grup s-au efectuat 18 înregistrări EMG

prin mecanismele de adaptare a organismului cu

globale de suprafaţă.

prezenţa leziunii.

Grupul pacienților cu suferinţe subiective, conform

Modificările radioimagistice importante pot fi

declaraţiilor personale, compus din

16 pacienți,

observate în cazuri cu tulburări clinice minore şi

femei și 3 bărbați cu vârsta medie 40,5 de ani la bărbaţi,

dimpotrivă, fenomene clinice severe pot fi prezente fără

47,5 de ani la femei. Posibil ca unii dintre ei să fi avut o

ca radiografia să semnaleze vreo deformare osoasă sau

parte bolnavă, dar ei au declarat că suferinţa lor este

articulară [5].

bilaterală. În acest grup s-au efectuat

32 înregistrări

Electromiografia

(EMG) este un instrument de

EMG globale de suprafaţă.

diagnosticare care evaluează modificări musculare sau

Grupul pacienților cu spondiloză cervicală,

nervoase. Acesta utilizează electrozi de suprafață pentru a

unilaterală

(partea afectată) și

(partea sănătoasă) se

evalua capacitatea neuronilor motori de a transmite

compune din 21 pacienți, 13 bărbaţi şi 8 femei. În acest

semnale electrice și electrozi ac pentru evaluarea activității

grup s-au efectuat pe partea afectată

42 înregistrări

musculare în repaus și în contractație. Electromiografia

EMG globale de suprafaţă și

21 înregistrări EMG

globalăde suprafață

(EMGS) reprezintă înregistrarea

globale de suprafaţă pe partea sănătoasă.

potenţialelor de acţiune generate de fibrele musculare, în

De remarcat că în acestă grupă cu patologie

stare de repaus (atunci când apar potenţiale spontane, în

evidentă, predomină sexul masculin. Acesta este cel mai

patologie), în contracţia musculară voluntară şi eventual

important cercetării noastre, deoarece pe înregistrările

după stimularea directă a muşchiului sau indirectă a

EMGS la aceeaşi persoană am putut depista diferenţele

fibrelor nervoase care inervează muşchiul în cauză. EMGS

evidente dintre partea afectată şi cea sănătoasă.

este importantă în fiziologie şi medicina muncii, sau în

Electromiografia prin metoda globală de suprafaţă

recuperare şi psihofiziologie, pentru a detecta care grupe

poate fi superioară celei unitare, care cu ajutorul acelor

musculare sunt antrenate într-o anumită activitate, efort

culege doar potenţiale de unitate motorie

(PUM)

fizic, sportiv sau de muncă (alergare, ridicare, aruncare,

dintr-o zonă limitată în jurul vârfului acului şi nu din

săritură, etc) [6,7,8].

întregul (sau o mare parte din) muşchi; prin metoda

În această lucrare am utilizat înregistrări EMG

invazivă se obţine morfologia precisă a PUM-ului de

globale de suprafaţă. Nu am utilizat metoda invazivă,

activitate ale uneia sau câtorva unităţi motorii recrutate

prin intermediul electrozilor aciculari Adrian Bronk,

în contracţie slabă, prezente în jurul vârfului acului

deoarece nu este etic a supune subiecţi sănătoşi unei

[9,10].

examinări inutile.

Tehnica de înregistrare a EMG globale (EMGS)

Scopul studiului este de a demonstra că diagnosticul

Tuturor pacienților studiaţi li s-a efectuat EMGS

spondilozei cervicale se pune nu numai radiologic ci și

din muşchii dorsali ai gâtului, respectiv trapez (musculus

prin electromiografie (EMG). Aceasta pune în evidenţă

trapezius). Pentru aceasta, s-au aplicat pe muşchiul

compresiunea unei rădăcini a coloanei cervicale,

trapez echidistant, între spinele vertebrelor cervicale şi

permițând decelarea unor potenţiale iritative chiar în

acromion, doi electrozi din argint clorurat de formă

formele asimptomatice neurologic. Metoda are valoare

dreptunghiulară, fiecare cu o suprafaţă de aproximativ

deosebită în localizarea nivelului leziunii.

0,5 cm², ei fiind fixaţi pe o plăcuţă de plastic (pentru ca

toate condiţiile de înregistrare să fie identice la toţi

Material și metode

subiecţii) respectiv distanţa dintre electrozi de

aproximativ 1 cm [11].

Grupul de studiu cuprinde

71 de persoane.

Electrodul de masă a fost pus pe antebraţ. Înainte

Repartiţia pe sexe este de 25 bărbaţi (35,22%) şi 46

de aplicarea electrozilor s-a făcut degresarea tegumentelor

femei (64,78%).

cu amestec de alcool-eter în părţi egale, apoi s-a aplicat

Grupul pacienților cu patologie neurologică, este

pe electrozi o pastă bună conducătoare de electricitate,

reprezentat de pacienți suferind de hemipareze uşoare şi

izotonă, după care electrozii au fost aplicaţi pe piele în

104

Ciacli et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

zona degresată. Placa de plastic pe care erau montaţi

• frecvenţa medie (Fav, măsurată în Hz),

electrozii a fost fixată pe pielea din jur cu benzi de

• frecvenţa mediană (Fmed, măsurată în Hz),

leucoplast [11].

• densitate maximă de putere (S_max, măsurată în

S-au făcut înregistrări succesive ale unor contracţii

mV²/ms),

maximale, mai întâi în partea stângă, apoi în partea

• frecvenţa la care apare densitatea maximă de

dreaptă. În timpul înregistrării subiectul execută o

putere (Fsmax, măsurată în Hz).

contracţie maximală a grupului de muşchi respectiv,

Ordinea celor

11 parametri este cea pe care o

timp de câteva zeci de secunde, în care EMGS globală

afişează automat calculatorul pe două ecrane succesive şi

obţinută este stocată pe un calculator.

nu este ordinea pe care o vom utiliza noi ulterior.

Potenţialele biologice derivate de pe pielea de

Calculatorul prelucra fragmente de EMG cu durată de

deasupra muşchiului în contracţie au fost amplificate

410 ms, din 5 în 5 secunde, deci prelucra EMG pe 410

biologic pentru EMG, care era reglat la o constantă de

ms, făcând apoi o pauză de 4590 de milisecunde, apoi

timp (filtrul trece sus) de 100 ms (aproximativ 0,ls), iar

ciclul era reluat. Prelucrând 410 ms în fiecare secundă

filtrul de frecvenţă înaltă (filtrul trece jos) la 20 KHz.

(deci

410 ms prelucrat,

510 ms pauză neprelucrat)

Bolnavii stăteau comod pe scaun în condiţii de

deoarece achiziţionarea pe perioade foarte scurte de

confort termic, semiobscuritate, lipsă de zgomot, fără

timp EMGS ne-a obligat să prelucrăm câte 410 ms la

stress-uri psihice, fără consum de alcool sau medicamente

fiecare secundă. Cei

11 parametri plus o deviaţie

în ultimele ore, care ar putea influenţa activitatea

standard pe care nu am utilizat-o, erau afişaţi într-un

musculară; fără senzaţie de foame şi sete. Înregistrările

prim ecran împreună cu 2 trasee, EMG - 7 dintre ei, iar

s-au făcut practic la aceeaşi oră din zi (12-13), pentru a

pe al doilea ecran, împreună cu spectrul de frecvenţă

respecta şi condiţiile egale din punct de vedere al

obţinut prin analiză transformată Fourier rapidă (F.F.T.)

ritmului circadian. S-a avut grijă, aşa cum s-a mai arătat,

- încă 4 parametri. Programul de calcul făcea şi o trasare

ca lotul martor să aibe vârste sensibil egale cu cele ale

a evoluţiei în timp a celor 11 parametri ai EMG pe alte

loturilor de bolnavi înregistraţi, deşi nu s-a reuşit în

două ecrane pentru primii 7 parametri şi apoi pentru

totalitate.

următorii 4 parametri. Graficele cu evoluţie în timp ale

Aparatura utilizată

parametrilor sunt necesare în cazul analizei îndelungate

Pentru înregistrarea şi prelucrarea digitală a EMGS

a unei EMGS până la instalarea oboselii totale. În

a fost utilizat un electromiograf marca MEDICOR tip

lucrarea noastră am înregistrat doar câteva zeci de

MG440 cu 4 canale. EMG astfel amplificată a fost

secunde EMGS din timpul unei contracţii voluntare

achiziţionată cu ajutorul unei plăci de achiziţie

maximale, ceea ce nu a mai necesitat şi trasarea în timp

reprezentată de placa de sunet standard pentru toate

a evoluţiei parametrilor.

calculatoarele moderne. Aceasta eşantiona EMG cu

Valorile parametrilor EMG de suprafaţă de la

2.500 de eşantioane pe secundă. Apoi aceeaşi placă a

loturile martor, bilateral şi cu patologii neurologice sunt

efectuat conversia analog/digitală pe 12 biți, iar EMG

valori medii dreapta-stânga. Valoarea fiecărui parametru

astfel digitalizată a fost introdusă într-un calculator.

din dreapta a fost adunată cu cea obţinută în stânga şi

EMG achiziţionată de calculator a fost prelucrată cu

apoi s-a făcut media acestora. Este normal la cele 3 loturi

ajutorul unui program original dedicat analizei automate

amintite martor, bilateral și cu patologie neurologică,

a EMG. După introducerea EMG brută în calculator,

deoarece nu avem nimic lateralizat, astfel că în ambele

prin prelucrarea ei matematică au rezultat 11 parametri:

laturi avem valori asemănătoare, fapt care ne-a

• amplitudinea maximă (A_max, măsurată în mV),

îndreptăţit să calculăm mediile acestor valori din dreapta

• valoarea medie redresată a semnalului (VMR,

+ stânga. Doar datele pacienților cu patologie unilaterală

măsurată în mV),

au fost diferit prelucrate. Nu s-a mai făcut medie dreapta

• valoarea medie pătratică a semnalului (RMS,

+ stânga, ci înregistrările din partea afectată au fost

măsurată în mV),

separate de cele din partea sănătoasă, iar valorile obţinute

• integrala semnalului redresat (ISR, măsurată în

în partea afectată au fost prelucrate separat de cele din

mV ms),

partea sănătoasă. Am obţinut astfel două grupe de valori

• aria medie/amplitudinea medie (Raa, măsurată

disticte, practic două grupe separate de valori, chiar dacă

în ms),

proveneau de la acelaşi lot de bolnavi, respectiv lotul cu

• numărul de puncte de întoarcere

(NPI,

patologie unilaterală. De remarcat că programul de

măsurată în Hz),

calcul fiind perfect, obţine valori ale parametrilor strict

• număr de treceri prin zero (NTZ, măsurată în

identice pe ambele canale ale PC, care bineînţeles

Hz),

prelucrează în paralel aceeaşi EMGS de 410ms.

Blood Assessment of Some Anti-Inflammatory Cytokines in Psoriatic Arthritis

105

Original articles

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Prelucrarea statistică

patologie unilaterală, sau bilaterală şi subiecţii martori

Valorile brute obţinute au fost prelucrate într-o

(sănătoşi) sau cu patologie neurologică.

primă fază calculându-se media, deviaţia standard,

În ceea ce priveşte parametrii de frecvenţă, se poate

valoarea maximă şi respectiv minimă a şirului de

remarca că EMGS culeasă din partea afectată a

valori şi coeficienţii de variaţie procentuală. Cu

subiecţilor cu patologie unilaterală are frecvenţa mediană

ajutorul valorilor mediei şi ale deviaţiei standard s-au

sensibil mai mică, urmează apoi lotul cu patologie

făcut teste de significanţă, pentru a se vedea dacă

neurologică, iar partea sănătoasă şi cei cu patologie

diferenţele dintre şirurile de valori sunt sau nu

bilaterală au valori practic identice. Cât priveşte Fsmax,

asigurate statistic. Significanţa a fost asigurată fie prin

în mod paradoxal valoarea cea mai mică o are în partea

testul Kruskal-Wallis sau Wilkinson (pentru şiruri de

sănătoasă a lotului cu patologie unilaterală, apoi în

valori anormale, negaussiene), fie prin testul t-student

partea bolnavă, dar cu valori evident mai mici decât la

(pentru şiruri de valori normal gaussiene). Ulterior

lotul martor. Numărul de puncte de întoarcere (Npi)

s-au determinat coeficienţii de corelaţie

„r” prin

este ca şi în cazul frecvenţei mediane sau medii, cel mai

formula lui Pearson între toţi cei

11 parametri

mic la cei cu patologie unilaterală, partea bolnavă.

obţinuţi prin înregistrarea EMG

globală plus

Numărul de treceri prin zero (Ntz) este mai scăzut tot la

parametrul vârstă [12].

partea afectată, dar este destul de scăzut şi în partea

sănătoasă.

Rezultate

Cât priveşte raportul amplitudine medie/arie medie

(Raa), aici partea bolnavă mai ales, dar şi în oarecare

Tabelul I prezintă valorile medii ale celor

măsură şi partea sănătoasă au valori mai mari decât lotul

parametri electrofiziologici studiați pe muşchii dorsali ai

martor. Raa este un parametru care pe măsura instalării

gâtului, respectiv trapez (musculus trapezius) în grupele

oboselii creşte ca valoare, în timp ce toţi ceilalţi

de pacienți studiate.

parametri electrofiziologici clasici scad. Deci o creştere a

Se remarcă diferenţe foarte mari între valorile

Raa în partea bolnavă este în consens cu scăderea tuturor

parametrilor, mai ales ai celor de timp, între subiecţii cu

celorlaţi parametri amintiţi.

Tabelul I. Valorile medii ale parametrilor electrofiziologici studiați pe muşchii dorsali ai gâtului,

respectiv trapez în grupele de pacienți studiate

Partea

Martor

Bilat

Unilat afec

sănă-

Neuro

tată toasă

Nr MeanDev.

Std.C.V.%NrMean

Std.C.V.%Mean

Std.C.V.%NrMean

Std.C.V.%

Fmed

170,31 28,57

16,98

169,2

29,24

17,38

143,12

31,11

21,73

160,9

67,90

42,46

147,79 37,68 25,51

Fav

205,13 37,40

18,38

200,17 37,89

18,92

190,12

48,19

25,26

207,9

87,50

42,30

201,73 57,21 28,25

Fsmax

149,52 35,81

24,12

146,80 35,89

25,45

220,20

24,73

11,26 246,81 32,97

13,50

142,94 41,74 29,30

NPI

243,97 30,61

12,66

235,67 38,79

17,45

0,506

0,159

31,06

0,271

0,5

111,57

241,97 28,38 11,78

NTZ

150,08 24,57

16,60

156,6

33,28

22,37

0,389

0,133

33,95

0,159

0,106

66,10

143,78 23,66 16,43

Raa

1,894

0,269

14,91

1,81

0,280

15,60

27,48

17,99

65,61

4,97

5,9

105,10

1,881

0,353 18,68

Amax

2,9

0,97

36,18

3,40

1,60

46,31

134,08

20,08

14,96 139,46 21,34

15,16

2,3

1,27

59,56

RMS

0,37

0,127

36,71

0,47

0,197

43,57

3,81

1,21

32,20

1,56

1,17

72,40

0,275

0,185 66,91

VMR

0,270

0,104

38,82

0,327

0,157

47,71

2,11

0,346

17,99

1,99

0,293

14,98

0,227

0,140 61,77

ISR

100,70 38,67

39,31

133,70 59,09

44,26

159

48,79

31,87

60,35

38,39

63,69

85,71

52,69 61,55

Smax

11,9

8,80

75,61

21,51

18,79

87,34

127,55

40,24

32,53 113,98 38,68

34,92

8,7

7,9

93,99

Varsta

36,96

31,77

46,5

12,37

27,78

51,16

12,15

24,76

51,10

12,15

24,76

14,96 28,02

106

Ciacli et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Original articles

Discuții

Cum separarea bolnavilor în loturile arătate s-a

făcut numai pe baza unor declaraţii verbale, a unor

În studiul efectuat am observat că predomină sexul

impresii, senzaţii subiective, suntem obligaţi să ne

feminin, cu 2/3 din subiecţi, deşi aşa cum rezultă din

limităm la aceste declaraţii, să le luăm drept reale

literatură, spondiloza predomină la bărbaţi, femeile

deoarece aceştia nu posedau semne obiective evidente de

fiind parţial protejate hormonal.

departajare.

Analiza repartiţiei pe decade de vârstă a tuturor

Considerăm că doar EMGS înregistrate de noi sunt

subiecţilor din lotul total indică o predominanţă a

explorări obiective care ne dau posibilitatea departajării

vârstelor medii (cele două decade 40-50 şi 50-59 ani),

obiective între sănătos şi bolnav.

vârstele tinere şi foarte înaintate sunt reprezentate de un

Totuşi, cu toate aceste uşoare imperfecţiuni,

număr mai mic de cazuri.

EMGS se dovedeşte un indicator valoros al patologiei

Smax este parametrul cel mai sensibil care indică

cervicale.

cele mai ample modificări în cazul instalării oboselii, a

diferenţei între bărbaţi şi femei, dintre tineri şi bătrâni,

dintre sportivi şi neantrenaţi, dintre mâna dreaptă şi

Referințe

mâna stângă

[13,14]. Putem remarca modificări

importante localizate strict la parametrii de timp şi

Ramani PS. Textbook of Cervical Spondylosis. Jaypee

dintre acestea, cele mai mari fiind la Smax. Toţi aceşti

Brothers Medical Publishers (P) Ltd., 2004.

parametri de timp au valori crescute, unii dintre ei de

Yarbrough CK, Murphy RK, Ray WZ, Stewart TJ.

câteva ori faţă de normal

(martor). Parametrii de

Te natural history and clinical presentation of cervical

frecvenţă indică diferenţe mici şi în marea majoritate a

spondylotic

myelopathy.

AdvOrthop

cazurilor valorile acestora sunt ceva mai mici (însă cu

2012;2012:480643.

doar câteva procente faţă de lotul martor), în partea

Matache IG. Spondilozacervicală, EdituraMedicală,

afectată a lotului unilateral şi la lotul bilateral.

București, 1970.

Cât priveşte diferenţele de vârstă, se remarcă lotul

Epstein N. Posterior approaches in the management

martor cu vârsta medie cea mai mică, sub 40 de ani, cel

of cervical spondylosis and ossification of the posterior

cu patologie bilaterală de aproape 50 de ani, cel cu

longitudinal ligament. Surg Neurol.

2002 ;58(3-

patologie unilaterală, puţin peste

50 de ani, cel cu

4):194-207.

patologie neurologică cu câţiva ani mai în vârstă, fiind

Caruso G, Eisen A, Stålberg E, et al. Clinical EMG

cel mai vârstnic lot. Teoretic, ar fi trebuit ca lotul cu

and glossary of terms most commonly used by clinical

patologie bilaterală să se suprapună perfect pe valorile

electromyographers. Te International Federation of

părţii afectate a lotului cu patologie unilaterală. Pe de

Clinical Neurophysiology, Elctroencephalography

altă parte, partea sănătoasă a lotului cu patologie

and clinical Neurophysiology 52(Suppl):189-98.

unilaterală ar fi trebuit să se suprapună exact pe valorile

Arseni C, Panoza G. Patologievertebro-cervicală. Ed.

lotului martor

(ale lotului cu subiecţi sănătoşi).

Didactică și Pedagogică, București, 1981.

Modificările sunt în aceste sensuri, dar nu strict identice

Ono K, Dvořák J, Edward Joseph Dunn E J. Cervical

între partea sănătoasă şi lotul martor, între partea

Spondylosis and Similar Disorders

(1st Edition),

bolnavă şi lotul bilateral.

Hardcover,1997.

Diferenţele se datorează probabil în cazul bolnavilor

Neştianu V, Tărâţă M, Bălşianu F. A new method for

cu patologie bilaterală faptului că valorile parametrilor

quantitative

analysis

myoelectric

spikes

obţinuţi sunt în mare majoritate intermediare între lotul

synchronization.

Neurol

Psychiatr

(Bucur)

martor, sănătos şi partea afectată a lotului cu patologie

1981;19(4):283-8.

unilaterală. La bolnavii cu patologie unilaterală

Khan MR, McInnes A, Hughes SP. Electrophysiological

diferenţele este posibil că se datorează faptului că unii

studies in cervical spondylosis. J Spinal Disord

dintre ei ar fi avut totuşi şi o uşoară patologie în partea

1989;2(3):163-9.

opusă, pe care nu au exprimat-o, considerând-o

10.

Dimitrova N, Dimitrov G. Distance-dependent effects

neimportantă. De asemeni, nu suntem absolut siguri că

of anatomicul and physiological parameters on EMG

lotul martor de subiecţi considerați de noi sănătoşi,

signals, in Hermes, HJ, Merletti R, Freriks B. (Eds.),

format din bolnavi internaţi în Clinica de Neurologie

European Activities on Surface Electro Myography,

dar fără patologie la membrele superioare și în zona

Proceedings of the first general SENIAM workshop,

cervicală, erau absolut indemni din punct de vedere al

Torino, Italy,

1996, Roessing Research and

spondilozei cervicale.

Development.

Blood Assessment of Some Anti-Inflammatory Cytokines in Psoriatic Arthritis

107

GENERAL REVIEW

REPOZIȚIONAREA UTILIZĂRII MEDICAMENTELOR: CÂTEVA

EXEMPLE PENTRU NOI APLICAȚII ALE UNOR MEDICAMENTE

CUNOSCUTE

Golan Bubis¹, Carmen Neagu², Edward Ram³, Lea Rath Wolfson⁴

¹Facultatea de Biologie, Universitatea Ebraică, Ierusalim, Israel, ²Baza de Tratament Clermont, Covasna, România,

³Departamentele de Chirurgie și ⁴Patologie, Spitalul Hasharon, Petah-Tikva, afiliat Facultății de Medicină Sackler,

Universitatea din Tel Aviv, Israel

Adresa pentru corespondență:

Golan Bubis

Email: bubisgolan@gmail.com

Primit: 25.05.2015

Acceptat: 15.06.2015

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 109-111

Rezumat

Un avantaj semnificativ al repoziționării

medicamentelor față de dezvoltarea tradițională de

Repoziționarea utilizării unui medicament reprezintă

medicamente este faptul că, deoarece medicamentul

utilizarea unui medicament dezvoltat pentru o boală, în

repoziționat a trecut deja un număr de teste de toxicitate

scopul tratamentului unei alte boli. Are avantaje față de

și alte teste, siguranța lui este cunoscută, iar riscul de

dezvoltarea tradițională de medicamente prin ocolirea

eșec din motive de toxicologie adversă este redus. Multe

testelor de toxicitate

(care au fost deja făcute pentru

medicamente eșuează în timpul dezvoltării și acest lucru

indicația inițială), prin urmare, există o rată de eșec mai

este cel mai important motiv pentru costurile ridicate

mică în timpul dezvoltării, este mai puțin costisitoare și are

ale cercetării și dezvoltării în domeniul farmaceutic. În

un timp mai scurt de aducere pe piață a medicamentului.

plus, medicamentele repoziționate pot evita o mare

Prezentăm un scurt istoric al descoperirii de noi indicații

parte din costul inițial și din timpul necesar pentru a

pentru următoarele medicamente: Colchicina pentru febra

aduce un medicament pe piață.

mediteraneană familială, Difflusinalul pentru neuropatia

O analiză pe 68 de medicamente estimează că este

amiloidă familială, Talidomida pentru lepră și mielomul

nevoie, în medie, de 15 ani și 800 de milioane de dolari

multiplu, Sildenafilul pentru disfuncția erectilă și

pentru a aduce un singur medicament pe piață [2]. În

Minoxidilul pentru pierderea părului și chelie. La multe

comparație, timpul pentru intrare pe piață pentru

dintre aceste medicamente cantitatea comercializată pentru

medicamentele repoziționate ar putea fi scurtat între trei și

noi indicații a depășit cu mult indicațiile inițiale.

șapte ani, iar costurile reduse la doar 8,4 milioane de dolari

Cuvinte cheie:

medicament,

Colchicină,

pentru a le lansa. Ratele de eșec pentru un medicament

Difflusinal, Talidomidă, Sildenafil, Minoxidil, indicație,

tradițional intrat în faza II și III de studii clinice sunt de

reorientare

aproximativ 90% și respectiv 50%, în timp ce ratele scad la

75% și 35% pentru medicamentele repoziționate [3].

Repoziționarea medicamentului, cunoscută de

În luna mai

2012, Centrul Național pentru

asemenea sub numele de reorientarea scopului

Dezvoltarea Științelor Translaționale (National Center

medicamentului, este utilizarea medicamentelor

for Advancing Translational Sciences - NCATS) a lansat

cunoscute și ale compușilor lor pentru noi indicații [1].

un program de colaborare care se potrivește cercetării

Drug Repurposing: Some Examples for New Applications of Known Drugs

109

GENERAL REVIEW

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

finanțate de NIH, cu o selecție de agenți farmaceutici

țărilor. Cu toate acestea, în 1965 profesorul Sheskin

pentru a ajuta oamenii de știință să exploreze noi

raportează beneficiul Talidomidei în tratamentul leprei

tratamente pentru pacienți. Programul pentru

[9,10], iar în 1998, Talidomida a fost aprobat de Food

Descoperirea Utilizării de Noi Terapeutici pentru

and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul

Molecule Existente (Discovering New Terapeutic Uses

leprei și ulterior pentru mielomul multiplu. Studiile

for Existing Molecules Program) vizează îmbunătățirea

sunt în curs de desfășurare pentru a evalua eficacitatea

procesului complex și consumator de timp pentru

talidomidei în tratamentul altor boli. Talidomida inhibă

dezvoltarea de noi tratamente și cure pentru boli, prin

angiogeneza și ar putea fi utilizată pentru tratamentul

găsirea de noi utilizări pentru medicamente care au fost

bolilor care sunt dependente de angiogeneză. Inhibarea

deja aprobate pentru alte boli. Acest subiect este atât de

angiogenezei este unul dintre mecanismele de acțiune

important, încât o revistă internațională, Reorientarea,

propuse pentru proprietățile teratogene ale talidomidei.

Salvarea și Repoziționarea Medicamentului

(Drug

Deci, chiar și un medicament care a cauzat atât de multe

Repurposing, Rescue, and Repositioning), este dedicată

tragedii ar putea fi benefic altor pacienți.

cercetării originale în domeniul noilor utilizări și

Din punct de vedere istoric, repoziționarea

inovarea medicamentelor. Există, de asemenea, o

medicamentelor a survenit prin descoperiri

„Conferință anuală de reorientare, repoziționare și salvare

întâmplătoare în stadiul avansat al studiilor clinice, sau

a medicamentului”, ultima având loc în Chicago IL

post-aprobare. Exemplul clasic este Sildenafilul, care a

USA, între 27-28 mai 2015.

fost proiectat de compania de medicamente Pfizer

Unul dintre cele mai vechi medicamente reorientate

pentru dilatarea vaselor de sânge ale inimii și tratamentul

este Colchicina, un cunoscut agent anti-inflamator și

anginei pectorale, însă studiile pe oameni au fost

anti-gutos

[4], care a fost utilizat ulterior pentru

dezamăgitoare. Totuși, voluntarii au raportat multe

tratamentul febrei familiale mediteraneene (FFM) [5].

erecții, ca efect secundar neobișnuit [11]. Medicamentul

FFM este o afecțiune inflamatorie genetică. Simptomele

a fost apoi reorientat pentru tratamentul disfuncției

includ atacuri de dureri articulare, dureri abdominale și

erectile și a ajutat de atunci milioane de oameni. Mai

febră. Principala complicație este depunerea de amiloid

târziu, medicamentul s-a dovedit a fi eficace și pentru

în țesuturi, în special în rinichi, cauzând insuficiență

hipertensiunea pulmonară [12,13].

renală. Ca și guta, FFM este tot o boală inflamatorie

Minoxidilul a fost dezvoltat ca un medicament

care afectează articulațiile, de aceea utilizarea Colchicinei

antihipertensiv și a obținut aprobarea FDA pentru

a fost încercată pe pacienți cu FFM, demonstrând

tratamentul hipertensiunii arteriale. Într-un studiu de

prevenirea atacurilor menționate și depunerea de

eficacitate, Chidsey și colab. au observat creșterea

amiloid. Akar și colab. [6] au investigat 650 de pacienți

neașteptată a părului pe fețele și umerii unor subiecți

cu FFM tratați preventiv cu colchicină și au constatat că

femei. Un subiect de sex masculin a înregistrat o creștere

rata generală de supraviețuire a pacienților nu a fost

a părului pe partea capului având chelie. Creșterea a fost

semnificativ diferită față de populația generală din

atât de vizibilă, încât frizerul i-a spus „băiete, mai bine

Turcia similară ca vârstă și sex [6], în timp ce înainte de

află ce iei pentru hipertensiunea arterială!” [14]. Au fost

era Colchicinei mulți tineri mureau de amiloidoza FFM

efectuate mai multe cercetări privind cele mai bune

[7].

modalități pentru a utiliza Minoxidilul pentru chelie,

Un alt tip de amiloidoză, neuropatia familială

iar FDA l-a aprobat în cele din urmă, în 1988, ca

amiloidă ATTR, a fost recent tratată cu Difflusinal, un

medicament anti-chelie.

agent antiinflamator nesteroidian. După 2 ani, a fost

În concluzie: dezvoltarea unui medicament de novo

determinată o rată redusă de progresie a insuficienței

este o acțiune de lungă durată și costisitoare. Schimbarea

neurologice și o păstrare a calității vieții în grupul tratat,

scopului unui medicament este mult mai rentabilă.

comparativ cu grupul placebo [8].

Repoziționarea medicamentului a deschis o nouă sursă

Un alt medicament binecunoscut, care a fost

de venituri, astfel, schimbarea scopului unui medicament

reorientat, este Talidomida, comercializat pentru prima

este tentantă și are potențialul de a accelera dezvoltarea

dată la sfârșitul anilor 1950 ca un sedativ și apoi utilizat

de medicamente.

pentru tratamentul simptomelor de greață la femeile

gravide. În câțiva ani de la utilizarea pe scară largă a

Talidomidei în Europa, Australia și Japonia, aproximativ

Referințe

10.000 de copii s-au născut cu focomelie (malformație a

membrelor) și alte malformații congenitale, ceea ce a

1. Sleigh SH, Barton CL. Repurposing Strategies for

dus în 1961 la interdicția Talidomidei în majoritatea

Terapeutics. Pharm Med 2010;24 (3):151-9.

110

Bubis et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

GENERAL REVIEW

2. Chong CR, Sullivan DJ Jr. New uses for old drugs.

Sheskin J. Talidomide in lepra reaction. Int J

Nature 2007; 448(7154):645-6.

Dermatol 1975;14(8):575-6.

3. Lawrence E. Drug Repositioning

- New Uses for

10.

Kinnings SL, Liu N, Buchmeier N, Tonge PJ, Xie L,

Existing Drugs Save Time and oney. Rx Observer.com.

Fink HA, et al. Sildenafil for male erectile dysfunction:

2014;5-29.

a systematic review and meta-analysis. Arch Intern

4. Edward F. Hartung. History of the Use of Colchicum

Med 2002;162(12):1349-60.

and related Medicaments in Gout. Ann Rheum Dis

11.

Ghofrani HA, Osterloh IH, Grimminger F. Sildenafil:

1954;13(3):190-200.

From angina to erectile dysfunction to pulmonary

5. Goldfinger SE. Colchicine for familial Mediterranean

hypertension and beyond . Nat Rev Drug Discov

fever. N Engl J Med 1972;287(25):1302.

2006;5(8):689-702.

6. Akar S, Yuksel F, Tunca M, Soysal O, Solmaz D,

12.

Rubin LJ, Badesch DB, Fleming TR, Galiè N,

Gerdan V, et al. Familial Mediterranean fever: risk

Simonneau G, Ghofrani HA, et al. Long-term

factors, causes of death, and prognosis in the colchicine

treatment with sildenafil citrate in pulmonary arterial

era. Medicine (Baltimore) 2012;91(3):131-6.

hypertension: the SUPER-2 study group. Chest

7. Berk JL, Suhr OB, Obici L, Sekijima Y, Zeldenrust

2011;140(5):1274-83.

SR, Yamashita T, et al. Repurposing Diflunisal for

13.

Gottlieb TB, Katz FH, Chidsey CA 3rd. Combined

Familial Amyloid Polyneuropathy A Randomized

therapy with vasodilator drugs and beta-adrenergic

Clinical Trial. JAMA 2013;310(24):2658-67.

blockade in hypertension. A comparative study of

8. Sheskin J. Talidomide in the treatment of lepra

minoxidil

and

hydralazine.

Circulation

reaction. Clin Pharmacol Ter 1965;6:303.

1972;45(3):571-82.

Traducere: dr Călin Bumbuluț

Drug Repurposing: Some Examples for New Applications of Known Drugs

111

ZILELE MEDICALE SĂTMĂRENE EDIŢIA A XII-a, 15-17 octombrie 2015

AL TREILEA ANUNȚ

Joi 15 Octombrie 2015

09:00 - 09:30

- Primirea participanţilor. Validarea participării. Înscrieri. Înmânarea documentelor manifestării.

09:30

- Deschiderea oficială

10:00 - 17:00

- Sesiune de comunicări lucrări ştiinţifice cu pauze: pentru cafea şi pentru prânz

Vineri 16 Octombrie 2015

09:00 - 16:00

- Sesiune de comunicări lucrări ştiinţifice cu pauze: pentru cafea şi pentru prânz

Sâmbătă 17 Octombrie 2015

09:00 - 16:00

- Sesiune de comunicări lucrări ştiinţifice şi Secţiunea de Istorie medicală sătmăreană cu pauze:

pentru cafea şi pentru prânz. Înmânarea certificatelor de participare. Înmânarea diplomelor de

excelenţă pe baza voturilor participanţilor.

Informaţii generale

Conferinţă regională, cu participare internaţională

Locaţie: Restaurant Romantic, str. Careiului nr 63

Organizator: COLEGIUL MEDICILOR SATU MARE

Parteneri: ASOCIAŢIA MEDICILOR DE FAMILIE SATU MARE, CENTRUL MEDICAL RABIN -

UNIVERSITATEA TEL AVIV ISRAEL, UNIVERSITATEA „TITU MAIORESCU” BUCUREŞTI,

UNIVERSITATEA DE VEST „VASILE GOLDIŞ” ARAD - FILIALA SATU MARE

Preşedintele Comitetului Ştiinţific: Prof. Univ. Dr. Rumelia Koren

ÎNSCRIERE

Puteţi să vă înscrieţi:

- personal la sediul Colegiului Medicilor Satu Mare

- prin poştă, pe adresa: Colegiul Medicilor Satu Mare, P-ţa Eroilor Revoluţiei nr. 23, cod poştal 440055

- prin fax la numărul: 0361-408164, e-mail: colmedsm@gmail.com

Înregistrarea va fi validată doar după dovada plăţii taxei de participare.

TAXA DE PARTICIPARE

- Medici, specialişti, primari - 60 lei

Până la 31.08.2015

- Medici rezidenţi, studenţi, pensionari - gratuit

- Medici, specialişti, primari - 70 lei

După 31.08.2015 şi pe loc

- Medici rezidenţi, pensionari - 20 lei

- se poate plăti în contul Colegiului Medicilor Satu Mare: RO21BTRL03101205K39262XX, deschis la Banca

Transilvania Satu Mare, cu menţionarea: taxă participare 15-17.10.2015 şi numele participantului

- se poate achita direct la sediul Colegiului Medicilor Satu Mare

Taxa de participare include: mapa cu documentele manifestării, accesul la sesiunile de lucru, coffee-break-uri,

bufetul suedez pentru fiecare zi.

Pentru rezervări cazare până la data de 30.09.2015: tel 0261-710456, e-mail: colmedsm@gmail.com

LUCRĂRI

Termenul pentru predare a rezumatelor este 1 septembrie 2015.

Comitetul ştiinţific îşi rezervă dreptul de a accepta sau respinge lucrările propuse.

Lucrările participanţilor vor fi sub formă de prezentare în format Power Point şi vor fi susţinute oral timp de 10 minute.

Termenul limită de predare a lucrărilor în format Power Point este 15 septembrie 2015.

lucrări in extenso

Lucrările in extenso vor fi publicate în revista „Conexiuni Medicale” nr. 4/2015, cu condiţia să fie înaintate

conform standardelor de publicare (www.conexiunimedicale.ro) până la data de 30 septembrie 2015, ca fişier ataşat

la adresa de e-mail bumbulutcalin@yahoo.com.

Se acceptă doar lucrări nepublicate, autorii asumându-şi integral răspunderea conţinutului.

GENERAL REVIEW

MODULAREA GENETICĂ A TGF-β ÎN BOALA ARTROZICĂ

Claudiu Ilea¹, Dan Lucaciu²

¹Departamentul de Ortopedie, Spitalul Municipal Sighetu-Marmației, ²Clinica de Ortopedie, Universitatea de Medicină

și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca, România

Adresa pentru corespondență:

Ilea Claudiu

Spitalul Municipal Sighetu-Marmației

Str. Avram Iancu 22, 435500, Sighetu-Marmației, România

E-mail: cd_ilea@yahoo.com

Primit: 01.05.2015

Acceptat: 30.05.2015

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 113-116

Rezumat

Cuvinte cheie: Boală artrozică, TGF-β, Asporină,

GDF5, SMAD3

Boala artrozică (BA), o boală articulară degenerativă,

este cea mai frecventă afecțiune articulară a persoanelor în

Boala artrozică (BA) este o boală degenerativă a

vârstă, generatoare de importante costuri economice și

articulațiilor sinoviale caracterizată de degradarea

sociale în țarile dezvoltate. Aceasta este o afecțiune

cartilajului articular, proces ce conduce la alterarea

complexă, în etiologia căreia au fost incriminați numeroși

funcției normale a tuturor țesuturilor articulare [1]. BA

factori de mediu

(obezitatea, sexul feminin, vârsta

apare caracteristic în a cincea decadă de viață, fiind o

înaintată), precum și factori genetici. Comparativ cu alte

cauză majoră de morbiditate care duce la dizabilitate

afecțiuni complexe, cunoștințele noastre cu privire la

fizică și presupune costuri importante de tratament,

bazele moleculare și genetice ale BA sunt încă puține. În

culminând cu artroplastia totală la pacienții vârstnici.

ultimii ani, o puternică contribuție genetică în etiologia

Modificările articulare sunt reprezentate de degradarea

BA primare a fost observată în numeroase studii. Calea de

cartilajului articular, formarea de osteofite, scleroza

semnalizare a factorului de creștere și transformare beta

osului subcondral și îngustarea spațiului articular,

(TGF-β) este cunoscută ca având un rol important în

acestea asociind diferite grade de inflamație sinovială.

homeostazia țesutului cartilaginos, iar genele care codifică

Articulațiile cele mai frecvent afectate sunt articulațiile

proteine active în această cale au reprezentat subiectul a

mâinii, șoldului, genunchiului, prima articulație

numeroase și detaliate studii genetice. Important este

metatarsofalangiană și articulațiile interapofizare ale

faptul că au fost raportate multe succese în acest sens, iar

coloanei vertebrale cervicale și lombare. BA poate să se

noi ne vom concentra asupra a trei din cele mai

dezvolte la nivelul unei articulații cu anatomie normală

importante: Asporina (ASPN), Factorul de Creștere si

- BA primară- sau pe articulații care au suferit injurii

Diferențiere 5 (GDF5) și SMAD3. Întelegerea bazelor

anterioare, sau defecte de dezvoltare precum luxația

moleculare și genetice ale acestei boli comune va clarifica

articulară congenitală - BA secundară [2].

mecanismele biologice incriminate în inițierea și progresia

Numeroși

factori

incluzând

vârsta,

acesteia, fapt ce ar putea duce la conceperea de noi

supraponderalitatea, sexul feminin și activitațile care

strategii terapeutice împotriva BA.

presupun efort fizic intens au fost asociați cu inițierea și

Genetic Modulation of Tgf-β in Osteoarthritis

113

GENERAL REVIEW

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

progresia BA [3]. În plus față de aceștia, în ultimii 60 de

in vitro, exprimarea ASPN scade în cursul diferențierii

ani s-a demonstrat că BA are o puternică componentă

cartilaginoase, sugerând faptul că ASPN este asociată cu

genetică. Studii epidemiologice pe gemeni au

diferențierea celulelor cartilaginoase și osoase [8,11].

demonstrat o puternică transmitere ereditară a BA,

Într-un studiu din 2007, cercetătorii au observat

pentru artroza mâinii aceasta fiind estimată la 65%, în

repetarea unui triplet de nucleotide la nivelul celui de-al

timp ce pentru artroza genunchiului și șoldului a fost

doilea exon al genei ASPN care codifică o regiune

estimată la

40%, respectiv

60% [4]. Câteva gene

polimorfică formată din repetiții de reziduuri de acid

implicate în procesele de dezvoltare și menținere ale

aspartic la capătul N-terminal al proteinei [10]. Acest

cartilajului articular au fost asociate cu predispoziția

polimorfism de repetiție, numit polimorfism de repetiții

pentru apariția și progresia BA [5]. Genele candidate au

D (după codul cu o literă corespunzătoare pentru acid

fost grupate în trei mari categorii: 1) gene care codifică

aspartic), are 10 alele care codifică 10-19 reziduuri D,

componente structurale ale matricei extracelulare

alela D14 fiind cea mai des întâlnită la indivizii cu

cartilaginoase (MEC), 2) gene care codifică molecule

artroză de genunchi și șold, frecvența ei crescând odată

inflamatorii și

3) gene care codifică modulatori

cu severitatea bolii [16]. S-a mai arătat că alela D13

catabolici/anabolici. Dintre aceste trei categorii, cele

conferă protecție față de BA pentru populația japoneză

mai multe date aparțin modulatorilor catabolici/

[10] și grupul etnic chinez Han [17], fără a avea un rol

anabolici, membrii superfamiliei TGF-β prezentând un

important în etiologia BA la populațiile de origine

interes aparte [5]. Această trecere în revistă se va focaliza

caucaziană

[11,18,19], în timp ce alela D15 a fost

pe datele cu privire la cele mai cunoscute gene care

asociată cu un risc crescut pentru gonartroză în populația

codifică proteine implicate activ în calea de semnalizare

din Grecia [20]. O metaanaliză privind populațiile din

TGF-β.

Asia confirmă asocierea între polimorfismele de repetiții

D ale genei ASPN și BA [21].

Asporina

Prin urmare, aceste studii funcționale pot furniza

un model plauzibil privind modul în care polimorfismele

Asporina (ASPN) este o macromoleculă a MEC din

de repetiții D ale genei ASPN influențează

familia proteoglicanilor mici bogați în leucină (Small

susceptibilitatea de a dezvolta BA [22]. Asporina inhibă

Leucine-Rich Proteoglicans - SLRP), un subgrup al

calea de semnalizare TGF-β, modulând astfel indirect

superfamiliei Leucine-Rich Repeat din MEC. Membrii

sinteza unor componente esențiale ale MEC la nivelul

familiei SLRP au fost clasificați în trei grupuri, bazate pe

cartilajului articular. Această inhibiție este exercitată mai

similarități ale secvenței de aminoacizi, distribuția

puternic de către alela D14, ducând la sinteza în

reziduurilor de cisteină la capătul N-terminal și structura

cantitate insuficienteă a acestor proteine și prin urmare

genei. [4]. Asporina este membru al clasei I SLRP și

la un cartilaj compromis structural, alela D13 având un

diferă de ceilalți membrii de clasă I

(decorina și

efect inhibitor mult mai redus, rezultând o structură a

dermatanul) prin regiunea cu repetiție de acid aspartic

cartilajului mult mai rezistentă.

(D) de la capătul N-terminal [4,6,8].

ASPN este implicată în formarea MEC ca un

GDF5

regulator negativ al căii de semnalizare TGF-β/Smad

[9,10,11,12]. Toate izoformele TGF-β (β1, β2, β3)

O genă recent asociată cu BA este GDF5 (Factorul

induc exprimarea ASPN în toate celulele condrocitare;

de Creștere și Diferențiere 5), localizată în cromozomul

TGF-β1 este cel mai abundent la nivelul MEC, reglând

20q11. Cunoscută ca proteina morfogenetică derivată 1

producția, proliferarea și diferențierea condrocitelor și

a cartilajului, GDF5 este o moleculă de semnalizare

precursorilor acestora [13,14]. Asporina inhibă calea de

extracelulară care participă la dezvoltarea, menținerea și

semnalizare TGF-β/Smad prin colocalizare cu TGF-β1

repararea osului, cartilajului și altor țesuturi ale

pe suprafața celulară, unde inhibă legarea acestuia de

articulațiilor sinoviale [22,23]. GDF5 este un membru

receptorul de tip

2. TGF-β1 stimulează exprimarea

al superfamiliei TGF înrudit cu proteinele morfogenetice

asporinei, sugerând faptul că asporina împreună cu

ale osului

(BMPs), cu rol în inducerea formării

TGF-β1 formează un sistem de reglare de tip feedback

cartilajului și osului și în stimularea sintezei de novo a

[12]. Gena pentru asporina umana (ASPN) localizată în

agrecanului

[24]. Mutațiile la nivelul genei GDF5

cromozomul 9q22 are 26 kb si conține opt exoni [6,8].

cauzează alterări ale formării scheletului atât la oameni

La om, ARNm al ASPN este exprimat în mai multe

[25], cât și la șoareci [26].

țesuturi, având nivele crescute în cartilajul articular,

Într-un studiu caz-martor efectuat în Japonia [27],

aortă și uter [14]. Folosind un model de condrogeneză

în care au fost identificate mai multe polimorfisme la

114

Ilea et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

GENERAL REVIEW

nivelul GDF5, s-a observat asocierea BA cu un

semnalul la nucleu și astfel inițiază, amplifică sau inhibă

polimorfism mononucleotidic

(Single Nucleotide

transcrierea genelor.

Polymorphism - SNP) comun - rs143383, rezultat din

Este important de menționat că două din aceste trei

tranziția T-C localizată în regiunea 5’ netradusă (5’-

componente ale căii de semnalizare TGF-β prezintă

UTR) a genei. S-a mai demonstrat că SNP-ul rs143383

alele asociate cu BA: ASPN și GDG5 pentru prima

este asociat cu coxartroza și gonartroza în populații

componentă și SMAD3 pentru cea de-a treia. Va fi

asiatice

[27] și cu gonartroza la populația europeană

interesant de văzut dacă studiile viitoare vor evidenția

[28]. Mai mult, studii funcționale sugerează faptul că

alele asociate cu BA în genele care codifică receptori

polimorfismul rs143383 poate influența susceptibilitatea

celulari de suprafață, completându-se astfel setul de gene

de a dezvolta BA - alela T mediază reducerea transcrierii

împlicate în BA.

GDF5 comparativ cu alela C [27,29].

În ansamblu, asocierea BA cu polimorfismul

rs143383 reprezintă la ora actuală una din cele mai

Referințe

convingătoare descoperiri ale numeroaselor studii

genetice privind BA raportate până acum.

Lawrence RC, Helmick CG, Arnett FC et al. Estimates

of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal

SMAD3

disorders in the United States. Arthritis Rheum

1998;41(5):778-99.

Genele din familia SMAD codifică proteine care

Altman R, Asch E, Bloch D, et al. Development of

controlează activitatea anumitor gene, precum și

criteria for the classification and reporting of

procesele de creștere și diviziune celulară (proliferarea

osteoarthritis. Arthritis Rheum 1986;29(8):1039-49.

celulară). Proteinele care îndeplinesc aceste funcții, ca

Felson DT, Lawrence RC, Dieppe PA, et al.

parte a căii de semnalizare TGF-β, transmit semnale din

Osteoarthritis: New insights. Part

1: the disease risk

afara celulei la nucleu. Procesul de semnalizare începe

factors. Ann Intern Med 2000;133(8):635-46.

odată cu legarea TGF-β de un receptor situat la suprafața

Spector TD, Mac Gregor AJ. Risk factors for

celulei, care apoi activează un grup de proteine SMAD

osteoarthritis:

genetics.

Osteoarthritis Cartilage

(SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5 și SMAD8),

2004;12:S39-44.

numite R-SMAD. Aceste proteine R-SMADs formează

Loughlin J. Genetic indicators and susceptibility to

apoi complexe cu o altă proteină SMAD (SMAD4)

osteoarthritis. Br J Sports Med 2011;45(4):278-82.

numite mediator comun SMAD, sau co-SMAD. Odată

Henri SP, Takanosu M, Boyd TC, et al. Expression

formate aceste complexe proteice sunt transportate în

pattern and gene characterization of asporin. A newly

nucleu, unde se vor lega de regiuni specifice ale AND-

discovered member of the leucine-rich repeat protein

ului și vor controla activitatea anumitor gene implicate

family. J Biol Chem 2001;276(15):12212-21.

în proliferarea celulară [30].

Lorenzo P, Aspberg A, Onnerford P, Bayliss MT,

Numeroase studii au investigat rolul genei SMAD3

Neame PJ, Heinegard D. Identification and

(15q22) în BA și au demonstrat că reducerea activității

characterization of asporin. a novel member of the

proteinei SMAD3 determină un fenotip artrozic. Atât

leucine-rich repeat protein family closely related to

studiul efectuat pe populația europeană din Marea

decorin

and

biglycan.

Biol

Chem

Britanie cu artroză localizată la nivelul șoldului și

2001;276(15):12201-11.

genunchiului [31], precum și cel efectuat pe populația

Ikegawa S. Expression, regulation and function of

din nordul Chinei [32] cu BA localizată la mâini și

asporin, a susceptibility gene in common bone and joint

genunchi au indicat faptul că polimorfismul

disease. Curr Med Chem 2008;15(7):724-28.

mononucleotidic rs12901499 al genei SMAD3 este

Kou I, Nakajima M, Ikegawa S. Binding characteristics

implicat în patogeneza BA.

of the osteoarthritis-associated protein aspirin. J Bone

Calea de semnalizare TGF-β constă într-o cascadă

Miner Metab 2010;28(4):395-402.

de semnalizare celulară cu componente secvențiale

10.

Kou I, Nakajima M, Iegawa S. Expression and

standard: molecule extracelulare mici care declanșează

regulation of the osteoarthritis-associated protein asporin.

semnalul

(adesea interacționând cu moleculele

J Biol Chem 2007;282(44):32193-99.

structurale ale MEC), receptori celulari de suprafață de

11.

Kizawa H, Kou I, Iida A, et al. An aspartic acid repeat

care se leagă aceste molecule mici și care transmit

polymorphism in asporin inhibits chondrogenesis and

semnalul spre interiorul celulei și molecule intracelulare

increases susceptibility to osteoarthritis. Nat Genet

care, printr-o serie complexă de interacțiuni, transmit

2005;37(2):138-44.

Genetic Modulation of Tgf-β in Osteoarthritis

115

GENERAL REVIEW

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

12.

Nakajima M, Kizawa H, Saitoh M, Kou I, Miyazono

23.

Francis-West PH, Abdelfattah A, Chen P, et al.

K, Ikegawa S. Mechanisms for asporin function and

Mechanisms of GDF5 action during skeletal

regulation in articular cartilage. J Biol Chem

development. Development 1999;126(6):1305-15.

2007;282(44):32185-92.

24.

Erlacher I, Mc Cartney J, Pie E, et al. Cartilage-

13.

Denker AE, Nicoll SB, Tuan RS. Formation of cartilage-

derivated morphogenetic proteins and osteogenic

like spheroids by micromass cultures of murine

protein-1 differentially regulate osteogenesis. J Bone

C3H10T1/2 cells upon treatment with transforming

Miner Res 1998;13(3):383-92.

growth factor-beta 1. Differentiation 1995;59(1):25-34.

25.

Vaes RB, Rivadeneira F, Kerkhof JM, et al. Genetic

14.

Solchaga LA, Penick KJ, Welter JF. Chondrogenic

variation in the GDF5 region is associated with

differentiation of bone marrow-derived mesenchymal

osteoarthritis, height, hip axis length and fracture risk: the

stem cells: tips and tricks. Methods Mol Biol

Rotterdam study. Ann Rheum Dis 2009;68(11):1754-

2011;698:253-278.

60.

15.

Yamada S, Tomoeda M, Ozaway Y, et al. PLAP-1/

26.

Daans M, Luyten FP, Lories RJ. GDF5 deficiency in

asporin, a novel negative regulator of periodontal ligament

mice is associated with instability-driven joint damage,

mineralization. J Biol Chem 2007;282(32):23070-80.

gait and subchondral bone changes. Ann Rheum Dis

16.

Iida A, Kizawa H, Nakamura Y. Ikegawa S. High-

2011;70(1):208-13.

resolution SNP map of ASPN, a susceptibility gene for

27.

Miyamoto Y, Mabuchi A, Shi D, et al. A functional

osteoarthritis. J Hum Genet 2006;51(2):151-4.

polymorphism in the 5’-UTR of GDF5 is associated

17.

Jiang Q, Shi D, Yi L, et al. Replication of the association

with susceptibility to osteoarthritis. Nat Genet

of the aspartic acid repeat polymorphism in the asporin

2007;39:529-33.

gene with knee-osteoarthritis susceptibility in Han

28.

Evanghelou E, Chapman K, Meulenbelt I, et al.

Chinese. J Hum Genet 2006;51(12):1068-72.

Large-scale analysis of association between GDF5 and

18.

Rodriguez-Lopez J, Pombo-Suarez M, Liz M, Gomez-

FRZB variants and osteoarthritis of the hip, knee and

Reino JJ, Gonzalez A. Lack of association of a variable

hand. Arthritis Rheum 2009;60(6):1710-21.

number of aspartic acid residues in the asporin gene with

29.

Southam L, Rodriguez-Lopez J, Wilkins JM, et al. An

osteoarthritis susceptibility: case-control studies in

SPN in the

5’-UTR of GDF5 is associated with

Spanish Caucasians. Arthritis Res Ter 2006;8(3):R55.

osteoarthritis susceptibility in Europeans and with in

19.

Mustafa Z, Dowling B, Chapman, Sinsheimer JS,

vivo differences in allelic expression in articular cartilage.

Carr A, Loughlin J. Investigated the aspartic acid (D)

Hum Mol Genet 2007;16(18): 2226-32.

repeat of asporin as a risk factor for osteoarthritis in a U

30.

Yang X, Chen L, Xu X, Li C, Huang C, Deng CX.

K Caucasian population. Arthritis Rheum

TGF-β/Smad3 signals repress

chondrocyte

2005;52(11):3502-6.

hypertrophic differentiation and are required for

20.

Kaliakatsos M, Tzetis M, Kanavakis E, et al. Asporin

maintaining articular cartilage. J Cell Biol

and knee osteoarthritis in patients of Greek origin.

2001;153(1):35-46.

Osteoarthritis Cartilage 2006;14(6):609-11.

31.

Valdes AM, Spector TD, Tamm A, et al. Genetic

21.

Naamura T, Shi D, Tzetis M, et al. Meta-analysis of

variation in the SMAD3 gene is associated with hip and

association between the ASPN D-repeat and osteoarthritis.

knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 2010;62(8):2347-

Hum Mol Genet 2007;16(14):1676-81.

52.

22.

Loughlin J. Knee osteoarthritis, lumbar disk

32.

Jiang L, Tao Y, Wang Y et al. A SMAD3 gene

degeneration and developmental dysplasia of the hip -

polymorphism is related with osteoarthritis in a

an emerging genetic overlap. Arthritis Res Ter

Northeast Chinese population. Rheumatol Int

2011;13(3):108.

2013;33(7):1763-8.

116

Ilea et al

GENERAL REVIEW

PREVALENȚA LEZIUNILOR MUCOASEI ORALE LA COPII. TRECERE

ÎN REVISTĂ A DATELOR DIN LITERATURĂ

Filip-George Boeru¹, Ioanina Părlătescu¹, Lelia Mihai², Carmen Gheorghe¹, Şerban Ţovaru¹

¹Disciplina Patologie Orală, Facultatea de Medicină Dentară, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”,

București, ²Disciplina Patologie Orală, Universitatea de Medicină „Titu Maiorescu”, București

Adresa pentru corespondență:

Dr. Filip-George Boeru

Facultatea de Medicina Dentară, Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”

Str. Eforiei, nr.4-6, et 3, camera 18, București

Email: filipboeru@gmail.com

Primit: 01.05.2015

Acceptat: 10.06.2015

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 117-120

Rezumat

Patologia mucoasei orale a copiilor este deosebit de

vastă și diferită față de cea a adulților. Indiferent de

Scopul lucrării este de a evalua datele existente în

etiologie, fie că este o variantă a normalului sau o leziune

literatura de specialitate privind prevalența leziunilor

determinată de obiceiuri vicioase sau anomalii

mucoasei orale la copii, în diferite zone de pe glob.

ortodontice, traumatisme, infecții sau manifestări bucale

Am selectat din PubMed 16 articole care analizează

ale bolilor generale, toate modificările observate impun

aceste leziuni, pe care le-am încadrat în următoarele

necesitatea unui diagnostic şi tratament. Mucoasa orală

categorii: infecția candidozică, herpes simplex, afte

este o barieră pentru germeni și totodată o oglindă a

cronice recidivante, limba geografică, leziunile

întregii sănătăți a pacientului. Prezenţa unor leziuni la

traumatice. Acestea sunt cele mai comune leziuni orale

acest nivel reprezintă o provocare pentru medicul

întâlnite la copii. Articolele selectate reprezentau diferite

dentist, orientat adesea spre alte patologii. De asemenea,

zone geografice, pentru a putea să ne formam o imagine

colaborarea dificilă a copilului în timpul examinării

de ansamblu asupra distribuției leziunilor orale la copii

poate ridica probleme de diagnostic.

la nivel mondial. Studiile selectate au avut un lot de

Modificările observate pe mucoasa orală la copii

minim 800 de persoane. Leziunile de mucoasă orală la

variază ca frecvență în funcție de metodologia folosită și

copii sunt estimate la un procent mediu de 24,5%. În

zona geografică unde s-a efectuat studiul, procentele

concluzie, există diferențe între valorile regăsite în

fiind între 25-50% (incluzând şi variantele normale ale

populația adultă și în cea a copiilor. Rezultatele publicate

mucoasei) [1]. Numeroase studii epidemiologice arată

diferă ca metodologie, aspect care face dificilă evaluarea

diferențe mari între diferitele zone ale globului, datorită

și compararea acestora la nivel global.

atât metodologiei alese, criteriilor de diagnostic clinic,

În literatură nu am găsit niciun astfel de studiu în

obiceiurilor locale

(mestecatul tutunului), stilului de

țările Europei de Est, de aceea considerăm necesară

viață și rasă [2], cât și statusului economic.

inițierea unui studiu similar în zona noastră geografică.

Este important de luat în considerație faptul că

Cuvinte cheie: leziunile mucoasei orale, copii,

aceste leziuni apar pe un organism în plină schimbare

prevalență, frecvență

fiziologică, că această patologie se află la intersecția între

Prevalence of Oral Mucosal Lesions in Children. Review of Literature

117

GENERAL REVIEW

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Tabelul I. Prevalența leziunilor orale la copii în diferite zone ale globului

Populația

Vârsta

Inf.

Herpes

Afte-cr.

Limba

Lez.

Autori

Lot

Fără leziuni

studiată

(ani)

fung.

Simpl.

recidiv.

geogr.

traum.

Criveli³

Argentina

846

5,20%

10,87%

2,95%

1,41%

61%

1988

Sedano¹⁸

Mexic 2003-

32.022

4,3%

1,98%

74,8%

1989

2007

Kleinman⁵

USA

39.206

5-17

0,01%

0,78%

1,23%

0,60%

0,09%

95,9%

1994

Arendorf¹⁹

Africa de Sud

1.051

0,8%

1,6%

2,5%

67,1%

1996

Bessa1⁵

Brazilia

1.211

0-12

0,91%

1,15%

1,57%

9,08%

73%

2004

Shulman¹¹

USA 1988-

10.030

2-17

0,78%

1,23%

0,6%

90,8%

2005

1994

Parlak⁷

Turcia

993

13-16

0,1%

2,9%

3,6%

2,3%

73,8%

2006

Majorana⁶

Italia 1997-

10.128

0-12

8,2%

3,98%

4,27%

3,15%

5,14%

71,1%

2010

2007

Ambika⁸

India

1.003

4-14

0,8%

0,1%

1,4%

5,49%

35,89%

2011

Jahanbani¹

Iran

1.020

12-15

0,4%

0,8%

0,5%

72%

2012

medicină dentară, pediatrie și dermatologie și de multe

Infectiile fungice sunt generate de diverse specii de

ori este neglijată.

Candida, fungi din flora normală a mucoaselor corpului

Scopul prezentei lucrări este evaluarea prevalenței

uman. Factorii care determină perturbarea echilibrului

leziunilor mucoasei orale a copilului în literatura

sunt medicamentoși (antibiotice, corticosteroizi), scăderea

medicală din diferite zone pe glob (infecția candidozică,

imunității ( HIV), în malignități, tulburări endocrine, etc.

herpes simplex, afte cronice recidivante, limba

Clasificarea infecțiile fungice orale cuprinde forme

geografică, leziunile traumatice) (Tabelul I).

acute (pseudomembranoasă şi atrofică) și forma cronică

Folosind baza de date PubMed (mai 2015), dintr-

(hiperplazică şi atrofică). Frecvența infecțiilor fungice la

un total de 221 de articole care au cuvintele cheie

copiii fără afecțiuni generale asociate infecției cu candida

„prevalence oral lesions, children, review”, am selectat

variază între 0,01%[5] și 8,57% [6], iar la nou-născuți

un număr de 16 articole. Acestea au fost publicate între

prevalența este mult crescută, ajungând până la 37% [4].

anii 1988 [3] și 2014 [4]. Criteriile de selecție au fost:

Cheilita angulară este o inflamație cronică a

numărul de pacienți care au compus lotul minim de

comisurilor labilale, în care se găsesc frecvente colonii de

800 persoane, încadrarea leziunilor în formatul propus

Candida, uneori asociate și cu stafilococus aureus. Unele

(infecția candidozică, herpes simplex, afte cronice

studii arată o puternică legătură între copiii care prezintă

recidivante, limba geografică, leziunile traumatice),

cheilită angulară și anemie [7].

reprezentarea fiecărui continent.

Prevalența cheilitei angulare este între 0,7% [8] și

Articolele alese prezentau studii efectuate în India,

6,5% din cazuri [1].

Irak, USA, Africa de Sud, Italia, Taiwan, Brazilia,

Infecții virale cu manifestare pe mucoasele orale,

Argentina, Turcia și Mexic. Datorită diferențelor

produse în special de virusurile herpes simplex, varicelo-

metodologice și criteriilor clinice de diagnostic am

zosterian, Epstein-Barr, Coxsackie, Paramyxovirus,

întâlnit o prevalență diferită a leziunilor de mucoasă în

Papilloma [9].

diversele zone geografice analizate.

Virusul Herpes Simplex este un virus cu 2 tipuri de

Numărul de pacienți examinați în studiile selectate

ADN. Tipul I este regăsit în sfera orală, unde generează

a fost între 846 [3] și 39.206 [5], fiind efectuate în școli,

infecție primară sau secundară recidivantă

(datorită

clinici universitare în cadrul secțiilor de patologie orală,

posibilității de cantonare a virususului pe traiectul

atât în cadrul consultațiilor pedodontice, cât și în

nervos sau ganglionar), iar tipul II este regăsit în special

populația generală.

în zona genitală.

118

Boeru et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

GENERAL REVIEW

Infecția primară apare de obicei în copilărie, sau în

Leziuni traumatice pot fi produse de factori mecanici,

perioada de adult tânăr. În prima parte a copilăriei, infecția

chimici, termici, de diferite aparate ortodontice sau

virală primară poate trece neobservată. Manifestările nu

obiceiuri vicioase

(Moriscatio Buccarum). În ceea ce

diferă însă în funcție de perioada de apariție [10].

privește diferențele de prevalență regăsite în studiile

Prevalența găsită pentru infecția virală variază de la

selectate, acestea sunt foarte mari datorită încadrării diferite

0,4% [9] la 1,42% [11] și chiar până la 6,9% din cazuri

a ceea ce înseamnă sau nu leziune traumatică, între 0,09%

[6]. Crivelli și colaboratorii arată că infecția virală cu

[5] și 12,17% [17]. Se constată o scădere a prevalenței

Herpes Simplex ar avea legătură cu nivelul de trai, astfel

traumatismelor o dată cu înaintarea în vârstă a copiilor [2].

la grupul pacienților cu nivel crescut de trai se găsește o

Cele mai dese zone anatomice în care sunt implicate

valoare de 1%, pe când la grupul celor cu nivel socio-

traumatismele sunt mucoasa jugală și buza inferioară [8].

economic redus se găsește o valoare de 10% [3]. Sistemul

imunitar deficitar poate fi considerat ca un factor

Concluzii

predispozant pentru infecții recurente cu Hepers

Simplex [6].

Examinarea leziunilor mucoasei orale la copii

Aftele cronice recidivante reprezintă cea mai des

prezintă o prevalență diferită și o patologie aparte față de

întâlnită ulcerație din cavitatea bucală. Din punct de

cea a adulților. După cum se poate observa din Tabelul

vedere clinic, aftele se pot clasifica în: afte minore

I, răspândirea leziunilor de mucoasă orală la nivel

(diametrul maxim al leziunii ulceroase nu depășește 1

mondial este diferită. Se observă diferențe în ceea ce

cm și se vindecă în decurs de o săptămână fără a lăsa

privește frecvența pacienţilor fără leziuni, de la 35,89%

cicatrici), afte majore (cu diametru mai mare de 1 cm, se

[8] până la 95.9% [5].

includ și aftele atipice la pacienți cu imunodepresie) și

Din punct de vedere al distribuției geografice, în

aftele herpetiforme (cu dimensiuni reduse de doar câțiva

Italia

[16] întâlnim cea mai mare prevalență pentru

mm, dar cu leziuni multiple, în număr de peste 10)

infecțiile fungice, iar în Argentina [3] pentru infecțiile

[12]. Primul episod aftos apare cu frecvență mare în

virale cu Herpes Simplex și ulcerațiile determinate de

adolescență, între 11-20 de ani, la 46% dintre pacienți,

aftele cronice recidivante. În India

[8], răspândirea

urmat de perioada adultului tânăr, între 21 și 30 de ani,

majoritară a leziunilor mucoasei orale la copii este

în 24 % din cazuri și doar în 14% din cazuri apare

determinată de leziunile traumatice. În literatura

înainte de vârsta de

10 ani [13]. Prevalența aftelor

studiată nu am găsit studii despre prevalența acestor

variază între 0,67% și 10,87% [8]. În ceea ce privește

leziuni în Sud-Estul Europei. În viitor se impune

legătura dintre nivelul de trai ridicat și frecvența mai

realizarea unui studiu asupra acestei patologii și în

mare a leziunilor aftoase, nu există o părere unanimă,

această zonă geografică, datorită diferențelor mari

fiind studii care confirmă această ipoteză [14] și studii

observate la nivel mondial.

care o infirmă [15]. Cert este faptul că se regăsesc în

Răspândirea leziunilor este diferită în studiile citate

procent crescut la copiii care prezintă tulburări

datorită unor criterii de diagnostic diferite și a

imunitare, malabsorbție, malnutriție, etc [6].

metodologiei de lucru. O parte din studiile selectate au

Limba geografică

(glosita migratorie) reprezintă o

luat în calcul variantele normalului, în timp ce altele le-au

variantă a normalului în care mucoasa linguală capătă

încadrat ca și mucoase fără leziuni, de aici apărând

un aspect de hartă, datorită alternanțelor zonelor de

diferențele între procentul final al mucoaselor fără leziuni

atrofie și depapilare cu cele de hiperplazie a papilelor

și cel cu manifestări patologice. De asemenea, în ceea ce

filiforme. Glosita migratorie poate să apară la vârste

privesc leziunile traumatice, sunt studii care împart

fragede, fapt ce determină îngrijorarea părinților,

această categorie în ulcerații traumatice fără a încadra și

datorită aspectului spectaculos al leziunii cât și al

keratozele traumatice în aceeași categorie. Sexul, rasa,

posibilei manifestării la nivel oral al psoriazisului sub

obiceiurile, stilul de viață și bolile generale modifică la

forma unei glosite migratorii [16]. În ceea ce privește

rândul lor aceste procente, astfel încât este greu a

prevalența, aceasta diferă în funcție de zona geografică

uniformiza rezultatele și a ajunge la o concluzie unanimă,

unde s-a efectuat studiul și de metodologie, între 0,6%

fiind necesară o evaluare a fiecărei categorii de populație.

[5] și

9,08% [15]. Pentru pacienții cu diferite boli

generale se constată o frecvență mult crescută, 40,6%

[4]. Au fost raportate cazuri în care limba apare complet

Referințe

depapilată (1% la băieți și 1,4% la fete) ceea ce, în lipsa

oricărei alte afecțiuni

(anemii, lichen plan), poate fi

1. Jahanbani J, Morse DE, Alinejad H. Prevalence of

considerată ca o tulburare de nutriție [8].

Oral Lesions and Normal Variants of the Oral Mucosa

Prevalence of Oral Mucosal Lesions in Children. Review of Literature

119

GENERAL REVIEW

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

in 12 to 15-year-old Students in Tehran, Iran. Arch

11.

Shulman JD. Prevalence of oral mucosal lesions in

Iran Med 2012;15(3):142-5.

children and youths in the USA. Int J Paediatr Dent

Rioboo-Crespo MR, Planells-del Pozo P, Rioboo-

2005;15(2):89-97.

García R. Epidemiology of the most common oral

12.

Țovaru Ș, Țovaru M, Costache M, Demarossi F.

mucosal diseases in children. Med Oral Patol Oral Cir

Medicină și Patologie Orală. vol I, ed. Qmed

Bucal 2005;10:376-87.

Publishing București, 2008.

Crivelli MR, Aguas S, Quarrancino C, Bazerque P.

13.

Gándara P, Somoza JM, García A, Gándara JM.

Influence of the socioeconomic estatus on oral mucosa

Estomatitis aftosa recidivante. Diagnóstico y actualización

lesion prevalence in schoolchildren. Community Dent

terapéutica. Gaceta Dental 2002;130:64-72.

Oral Epidemiol 1988;16:58-60.

14.

Colaci R, Sfasciotti G. Most common oral mucosal lesions

Pinto, Christel M. Haberland. Pediatric Soft Tissue

in children: Prevalence and differential diagnosis.

Oral Lesions Dent Clin N Am 2014;(58),437-53.

Webmed Central Dentristy 2013;4(12):WMC004483.

Kleiman DV, Swango PA, Pndborg JJ. Epidemiology

15.

Bessa CFN, Santos PBJ, Aguilar MCF, Do Carmo

of mucosal lesions in United States schoolchildren: 1986-

MAV. Prevalence of oral mucosal alterations in children

1987.

Community Dent Oral Epidemiol

from 0 to 12 years old. J Oral Pathol Med 2004;33:17-

1994;22:243-53.

32.

Majorana A. Oral mucosal lesions in children from 0 to

16.

Canaan TJ, Meechan SC. Variations of structure and

12 years old: ten years’ experience Oral Surg Oral Med

appearance of the oral mucosa. Dent Clin North Am

Oral Pathol Oral Radiol Endod 2010;110:e13-e18.

2005;49:1-14.

Parlak AH, Koybasi S, Yavuz T, et al. Prevalence of oral

17.

García-Pola MJ, García JM, González M. Estudio

lesions in 13- to 16-year old students in Duzce, Turkey.

epidemológico de la patología de la mucosa oral en la

Oral Dis 2006;12(6):553-8.

población infantil de

6 años de Oviedo

(España).

Ambika L, Vaishali Keluskar. Prevalence of oral

Medicina Oral 2002;7:184-91.

mucosal lesions and variations in Indian public school

18.

Sedano HO et al. Clinical orodental abnormalities in

children Sci. vol.10 n.4 Piracicaba Oct./Dec 2011.

Mexican children. Oral Surg Oral Med Oral Pathol

Field A, Longman L, Tyldesley W. Tyldesley’s Oral

1989;68:300-11.

Medicine, 5th edition Oxford University Press 2004.

19.

Arendorf TM, van der Ross R. Oral soft tissue lesions

10.

Țovaru Ș, Părlătescu I, Țovaru M, Cionca L. Primary

in a black pre-school South African population.

herpetic gingivostomatitis in children and adults.

Community Dent Oral Epidemiol 1996;24(4):296-

Quintessence Int 2009;40:119-24.

120

Boeru et al

CASE PRESENTATION

SUSPICIUNE DE TUBERCULOZĂ OCULARĂ CONCOMITENTĂ

TUBERCULOZEI ARTICULAȚIEI PUMNULUI DREPT. PREZENTARE

DE CAZ

¹Șerban Dragosloveanu, ²Christiana Celea, ³Cristian Celea

¹Spitalul Clinic de Ortopedie-Traumatologie și TBC osteoarticular Foișor, ²Spitalul Clinic de Urgențe Oftalmologice

București, ³Spitalul Clinic de Urgență Prof. Dr. Agrippa Ionescu, Bucuresti, Romania

Adresa pentru corespondență:

Christiana Celea,

Str. Bruxelles, nr. 15, Sector 1, Bucuresti, Romania

Email: christianacelea@gmail.com

Primit: 01.05.2015

Acceptat: 30.05.2015

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 121-124

Rezumat

începerea tratamentului sistemic, pacienta ajungând la o

acuitate vizuală a ochiului stâng de

1 (20/20) fără

O pacientă în vârstă de 34 de ani, asistentă medicală,

corecție.

se prezintă la o consultație oftalmologică acuzând durere

Concluzii: Tuberculoza se poate prezenta cu o

și „încetoșarea” vederii la ochiul stâng (OS) de aproximativ

paletă largă de manifestări clinice, putând afecta diferite

2 săptămâni. Examenul oftalmologic relevă o acuitate

organe. Tuberculoza oculară este un diagnostic solicitant,

vizuală a ochiului stâng

(VOS) de 0,6 (12/20) fără

necesitând investigații amănunțite inter-disciplinare.

corecție, nu corectează (fc nc), keratită interstițială, semne

Cuvinte cheie: tuberculom coroidian, keratita

de inflamație vitreană și în cadranul infero-nazal două

intesrtițială,

tuberculoză

oculară,

tuberculoză

mase coroidiene, care la examinarea ecografică prezintă

ostearticulară, durere cronică a articulației pumnului

un aspect chistic. În afara acuzelor oftalmologice, pacienta

menționează o durere intensă, mai veche a articulației

Introducere

pumnului drept. Până la efectuarea consulturilor adicente

solicitate, i se administrează tratament local steroidian. La

Tuberculoza oculară

(TBO) este o patologie cu

consultul ortopedic se ridică suspiciunea de tuberculoză

localizare extrapulmonară ce prezintă manifestări

osteoarticulară, confirmată de biopsie. Pacienta este

variabile [1]. Aceasta poate afecta aproape orice țesut

tratată chirurgical ortopedic (artrodeză de pumn drept cu

ocular, ducând la o varietate de manifestări clinice care

placă și șuruburi). Pe baza diagnosticului ortopedic și a

pot afecta acuitatea vizuală. TB oculară poate duce la

investigațiilor adiacente, se ridică suspiciunea de

deficiențe de vedere prelungite, mai frecvent la pacienții

tuberculoză oculară (uveită tuberculoasă cu tuberculoame

cu uveită posterioară sau panuveită [2]. Există o mare

coroidiene). Tratamentul oftalmologic local a constat în

varietate de manifestări clinice care afectează aproape

colir antiinflamator steroidian timp de 6 luni. Tratamentul

fiecare țesut ocular. Acestea includ uveita anterioară,

sistemic a fost administrarea de tuberculostatice timp de

uveita intermediară, vasculita retiniană, coroidita

12 luni.

serpiginoasă multifocală, tuberculom coroidian, abces

Consultațiile periodice remarcă faptul că

subretinian, sclerita sau chiar nevrita optica

[3].

manifestările oculare au regresat total după 3 luni de la

Tuberculoza oculară poate avea ca rezultat tulburări

Ocular Tuberculosis Suspicion Accompanying Positive Osteoarticular Tuberculosis in a Young Patient

121

CASE PRESENTATION

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

vizuale prelungite sau chiar ireversibile, mai ales în cazul

nu prezintă modificări patologice. Polul anterior al

pacienților care se prezintă cu uveită posterioară sau

ochiului stâng (PAOS) prezintă hiperemie conjunctivală,

panuveită [2].

cornee cu aspect de keratită interstițială, fără alte semne

Totuși, diagnosticul este frecvent întârziat deoarece

de inflamație în camera anterioară

(CA), iris trofic,

manifestările clinice pot sugera o multitudine de alte

reflex fotomotor (RFM) prezent, cristalin transparent.

patologii oculare infecțioase sau ne-infecțioase,

Examinarea fundului de ochi stâng (FOS) relevă

diagnosticul diferențial fiind dificil [4]. De aceea, uveita

prezența unui vitros încărcat, predominant în zona

tuberculoasă este o formă de uveită subdiagnosticată, cu

infero-nazală, unde vizualizarea este slabă, dar permite

atât mai mult cu cât semnele și simptomele pulmonare

observarea a două mase coroidiene (de aproximativ 1,5

sunt absente uneori. Totuși, această lipsă nu ar trebui să

4 diametre discale fiecare), cu exudat subretinian și

elimine diagnosticul prezumptiv.

retina atașată (Figura 1).

Într-o eră cu patologii ale imunității scăzute, uveita

La examenul ecografic al ochiului stâng, vitrosul

tuberculoasă devine mai prevalentă, necesitând o atenție

apare încărcat și prezintă două chisturi (abcese?), fără

deosebită a clinicianului în momentul în care

calcificări sau alte imagini patologice.

manifestarile oculare apar independent de cele sistemice

La examenul angiofluorografic al ochiului stâng, în

[5].

faza inițială este descrisă o hiperfluorescență marginală

Plecând de la aceste date, prezentăm un caz rar de

cu o hipofluorescență a leziunii. Către ultima fază a

uveită tuberculoasă cu tuberculoame coroidiene.

examinării leziunea devine omogen hiperfluorescentă.

La ochiul drept ecografia și angiofluorografia sunt

Prezentare de caz

normale.

În această fază a investigațiilor se presupune o

O pacientă în vârstă de 34 de ani, se prezintă la o

leziune inflamatorie, neexcluzând posibilitatea unui

consultația oftalmologică acuzând înroșirea ochiului,

carcinom chistic coroidian (deși foarte rar întâlnit).

durere și „încetoșarea” vederii la OS de aproximativ 2

Pacientei i-au fost explicate suspiciunile, moment în

săptămâni, cu scăderea sesizabilă a acuității vizuale de

care ne-a menționat și o durere cronică la nivelul

aproximativ 3 zile. Menționează că este asistentă medicală

pumnului drept, care a debutat în urmă cu mai mult

și lucrează într-o secție de oto-rino-laringologie. În trecut

timp (nu a putut preciza cu exactitate), pentru care nu a

nu a mai solicitat o consultație oftalmologică, considerând

urmat niciun tratament.

că este o inflamație ușoară care va trece de la sine. Starea

Pacienta a fost investigată umoral: hemoleucograma-

generală este bună, nu menționează nimic patologic, fără

hematocrit 38% (N=37-47%), hemoglobina 13,2 g/dl

intervenții chirurgicale anterioare, iar antecedente heredo-

(N=12,5-16 g/dl), leucocite 9,3 (N=4-10,5), neutrofile

colaterale sunt nesemnificative.

4,7 (N=1,5-6,6), limfocite 6,7 (N=1,3-6), monocite 0,98

La examenul obiectiv se constată la ochiul drept o

(N<1), eozinofile 0,45 (N<0,7), bazofile 0,87 (N<0,1),

acuitate vizuală (VOD) de 1 (20/20) fără corecție (fc) și

trombocite 340 (N=150-450), VSH 35 mm/h (N<25

la ochiul stâng o acuitate vizuală (VOS) de 0,6 (12/20)

mm/h la femei sub 50 ani), proteina C reactivă 12 mg/l

fără corecție, nu corectează

(fc nc), ambele tensiuni

(N<10 mg/l), coagulare- fibrinogen 411 (N=200-400),

intraoculare (TAO) fiind 17-18 mmHg.

timp sângerare 3 (N=1-4), INR 2,5 (N=2-3), proteine

Polul anterior al ochiului drept (PAOD) este de

totale 6,8 (N=6,6-8,7), acid uric 4,6 mg/dl (N<5,7 mg/

aspect normal. Fundul de ochi al ochiului drept (FOD)

dl), uree 37 mg/dl (N<43 mg/dl), bilirubina totală 0.,93

mg/dl (N<1,2 mg/dl), creatinina 0,78 mg/dl (N<1 mg/

dl), glucoza serică 79 mg/dl (N=60-99 mg/dl), colesterol

165 mg/dl (N<200 mg/dl), enzimele hepatice- TGO 27

U/L (N<35 U/L), TGP 32 U/L (N<35 U/L), Ag Hbs

negativ, Ac HCV negativ, HIV negativ, VDRL negativ,

TPHA negativ, Ac anti-toxoplasma IgM negativ, IgG

pozitiv. Examen de urină- densitate

1017 (N=1015-

1022), ph

5,1

(N=4,8-7,4), leucocite negativ, nitriți

negativ, proteine

8 mg/dl

(N<10 mg/dl), glucoză

nedectabilă, corpi cetonici negativ, urobilinogen negativ,

Figura 1. Aspectul fundului de ochi stâng (FOS) - zona

bilirubina negativ, eritrocite negativ.

infero-nazală prezintă vitros încărcat, două mase coroidiene

Radiografie pulmonară: fără modificări patologice

cu exudat subretinian și retina atașată, vizualizare dificilă

datorită inflamației vitreene

evidențiabile radiologic.

122

Dragosloveanu et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

CASE PRESENTATION

Rezultatele menționate anterior susțin diagnosticul

de tuberculoză oculară cu uveită tuberculoasă și

tuberculoame coroidiene, pacienta fiind deja pe

tratament local steroidian la ochiul stâng și tratament

sistemic tuberculostatic indicat de medicul ortoped

(pentru

12 luni)

6 luni izoniazidă, rifampicină,

pirazinamidă și etambutol (HRZE), 6 luni izoniazidă,

rifampicină (HR).

După 3 luni de la începerea tratamentului pacienta

revine la control și prezintă acuitatea vizuală la ochiul

stâng

(VOS) de 1 (20/20) dificil fără corecție, pol

anterior ochiul stâng (PAOS) - de aspect normal, fără

semne de inflamație, fundul de ochi stâng (FOS) - de

aspect normal, nu prezintă semne vitreene de inflamație,

lipsa celor două mase coroidiene, dar prezintă cicatrici

Figura 2. Aspect după tratamentul chirurgical ortopedic,

pigmentate infero-nazal, zona care fusese afectată ințial.

artrodeză de pumn drept cu placă și șuruburi

Tratamentul antiinflamator steroidian sub formă de

colir a mai fost continuat timp de o lună și apoi sistat.

Ecografie abdominală și pelvină: organe în limite

normale, calcul renal drept de aproximativ 4 mm, fără

Discuții

alte modificări patologice abdominale și pelvine.

Până la aflarea rezultatelor și revenirea la control,

Tuberculoza oculară apare de obicei la pacienții

pacienta a primit tratament antiinflamator steroidian

aparent sănătoși și poate evolua până la leziuni

sub forma de colir.

ireparabile, care scad important acuitatea vizuală [6].

Consultul ortopedic constată că pacienta prezintă

Manifestările oculare pot varia de la implicarea

dureri intense la nivelul pumnului drept, cu evoluție

pleoapelor sau anexelor până la celulita orbitală,

lentă. Clinic nu se observă semnele clasice de osteoartrită

limfadenopatie perioculară, granulom conjunctival,

bacilară, nu prezintă temperatură locală crescută sau

sclerită, iridociclită, vitrită, pars planita, coroidită sau

eritem.

chiar nevrită optică [7].

În urma examenului clinic și radiologic medicul

Pe de altă parte, o manifestare oculară poate demasca

ortoped ridică suspiciunea de tuberculoză osoasă a

o tuberculoză multisistemică, pulmonară sau

articulației pumnului drept, cu indicația de intervenție

extrapulmonară. Un diagnostic superficial poate omite

chirurgicală în scop diagnostic (biopsic).

anumite zone de afectare TBC, clasificarea bolii devenind

Examenul histopatologic descrie un țesut osos cu

greșită, iar tratamentul ales fiind indecvat. Programul

granuloame necrozante, colorația Ziehl-Neelsen pentru

DOTS nu menționează tuberculoza oculară de sine

bacilul Koch pozitivă. Cultura Lowenstein-Jensen

stătătoare, decizia tratamentului oftalmologic fiind dificilă

pozitivă pentru Mycobacterium tuberculosis, sugestiv

în cazul neasocierii cu alte manifestări sistemice (probabil

de tuberculoză osteo-articulară. Testul la tuberculină

cea mai indicată fiind tratarea tuberculozei oftalmologice

este pozitiv, examinare PCR

(rezultat pozitiv) și

ca o tuberculoză extrapulmonară).

quantiFERON- TBC test (>0,40 UI/ml). Toate acestea

Există doar câteva cazuri raportate de tuberculom

susțin diagnosticul de tuberculoză osteoarticulară.

coroidian care se prezintă cu sau fără diseminare

Intervenția chirurgicală ortopedică a constat în

sistemică.

artrodeză de pumn drept cu placă și șuruburi (Figura 2).

Diagnosticul diferențial este foarte important într-o

Evoluție postoperatorie favorabilă. Se administreză

asemenea examinare, fiind necesar diagnosticul

imediat tratamentului tuberculostatic, indicat timp de

diferențial cu melanomul coroidian în cazul căruia de

12 luni.

obicei se practică enucleerea [9].

La examenul oftalmologic efectuat după intervenția

Diagnosticul de tuberculoză oculară este prezumptiv

chirurgicală s-a constatat o acuitate vizuală la ochiul stâng

și depinde de alte manifestări descrise de pacient sau de

nemodificată: VOS=0,6

(12/20) fără corecție, nu

consultații interdisciplinare menite să identifice alte

corectează și aspectul de pol anterior și fund de ochi stâng

zone de diseminare TBC. Tuberculoza extrapulmonară

neschimbate. S-a propus o injecție intravitreană cu

este la rândul ei greu de diagnosticat, necesitând metode

Triamcinolon în scop antiinflamator dar pacienta a refuzat.

de diagnostic invazive.

Ocular Tuberculosis Suspicion Accompanying Positive Osteoarticular Tuberculosis in a Young Patient

123

CASE PRESENTATION

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

În cazul prezentat de noi, la stabilirea diagnosticului

Gupta V, Gupta A, Rao NA. Intraocular tuberculosis-

corect am coroborat istoricul de expunere (pozitiv în

an update. Surv Ophthalmol 2007;4:561-87.

cazul unei asistente medicale), examinarea clinică,

Patel SS, Saraiya NV, Tessler HH, Goldstein DA.

examenul histopatologic, testul pozitiv la tuberculină,

Mycobacterial ocular inflammation: delay in diagnosis

radiografia pulmonară, PCR și quantiFERON- TBC

and other factors impacting morbidity. JAMA

test, metode de lucru compatibile în literatură [10,11].

Ophthalmol 2013;4:752-58.

Diagnosticul final în astfel de cazuri este dificil dar

Oluleye TS. Tuberculous uveitis. J Multidiscip Healthc

nu imposibil. Tratamentul totodată este o încercare,

2013;6:41-3.

necesitând consult interdisciplinar [8].

Sahu GN, Mishra N, Bhutia RC et al. Manifestations

Această lucrare a beneficiat de suport financiar prin

in ocular tuberculosis. Ind J Tub 1998;45:153.

proiectul „CERO - PROFIL DE CARIERĂ: CERCETĂTOR

7. Sheu SJ, Shyu JS, Chen LM et al. Ocular

ROMÂN”, contract nr. POSDRU/159/1.5/S/135760,

manifestations

tuberculosis.

Ophthalmology

proiect cofinanțat din Fondul Social European prin Programul

2001;108(9):1580-5.

Operațional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007-

8. World Health Organization (WHO). Treatment of

2013.

Tuberculosis: Guidelines for National Programmes, 3rd

edition.

WHO/CDS/TB2003.313

Geneva,

Switzerland: WHO, 2003.

Referințe

9. Shields CL, Jerry A, Hakan Demirci et al. Ocular

tuberculosis masquerading as ocular tumors. Survey of

1. Gupta V, Shoughy SS, Mahajan S, Khairallah M,

ophthalmology 2004;49(1):78-89.

Rosenbaum JT, Curi A, Tabbara KF. Clinics of ocular

10.

10. Rao NA, Gupta V, Gupta A. Intraocular

tuberculosis. Ocul Immunol Inflamm 2015;23(1):14-

tuberculosis-An Update. Survey of Ophthalmology

24.

2007;52(6): 561-87.

2. Basu S, Monira S, Modi RR, Choudhury N, Mohan

11.

11. Albini TA, Rao NA, Karakousis PC. Interferon-ã

N, Padhi TR, et al. Degree, duration, and causes of visual

Release Assays in the Diagnosis of Tuberculous Uveitis.

impairment in eyes affected with ocular tuberculosis. J

American Journal of Ophthalmology 2008;146:486-

Ophthalmic Inflamm Infect 2014;4(1):3.

124

Dragosloveanu et al

HISTORY OF MEDICINE

ISTORII MEDICALE ÎN MEMORIILE REGINEI MARIA A ROMÂNIEI (2)

Călin Bumbuluţ¹, Andrei Bumbuluţ², Rumelia Koren³

¹SCM dr Bumbuluţ-dr Balaj, Satu Mare, România, ²Facultatea de Medicină, Universitatea de Medicină şi Farmacie

Iuliu Haţieganu, Cluj Napoca, România, ³Departmentul de Patologie, Spitalul Hasharon, Petah Tikva şi Facultatea de

Medicină Sackler, Universitatea Tel-Aviv, Israel

Adresa pentru corespondenţă:

Dr. Bumbuluţ Călin

Satu Mare, str. Bobocului UK 30-440258

Email: bumbulutcalin@yahoo.com

Primit: 25.08.2014

Acceptat: 15.09.2014

Med Con June 2015 Vol 10, No 2, 125-130

Rezumat

săgetări de durere. Mi se spuse că şi aceasta era în legătură

cu „drăguţul de prinţ moştenitor ce avea să sosească” (nn.

Maria, regină a României născută Maria Alexandra

Principele Carol, viitorul Rege Carol al II-lea) şi se credea

Victoria de Saxa-Coburg şi Gotha (29 octombrie 1875,

că această idee îmi va micşora durerile, ceea ce nu se

Eastwell Park, Kent, Anglia - 18 iulie 1938, castelul

întâmplă nicidecum. Însă cu prilejul durerilor de dinţi

Pelişor-Sinaia, Regatul României), a fost prinţesă a

întră în viaţa mea dr Young. Doctorul Young era supus

Marii Britanii şi Irlandei şi consoarta regelui Ferdinand.

englez, dar american din naştere (…) Meşteşugul lui era

Memoriile sale reprezintă o sursă importantă pentru

mare, însă nu fără durere pentru cei care se foloseau de el

informaţii inclusiv medicale, dar şi o literatură

(…) Îmi chinui falca de sus şi cea de jos şi-mi scoase patru

surprinzătoare, ceea ce vădeşte un talent scriitoricesc.

dinţi, zicând că am prea mulţi pentru micul spaţiu ce le

Demersul nostru vizează o incursiune în informaţiile

era rezervat (…). Una din spusele lui mi-a rămas neştearsă

medicale cuprinse în memoriile Reginei Maria a

României, după cunoştinţele noastre fiind primul de

acest fel.

Cuvinte cheie: Regina Maria, medicină, febră

tifoidă, Ion Cantacuzino, Christea Buicliu, Wilhelm și

Mite Kremnitz

Continuăm incursiunea în Memoriile Reginei

Maria, volumul al II-lea, oprindu-ne asupra unor istorii

medicale şi nu numai, conotaţiile culturale şi sociale ale

acestora aducând în atenție nume importante ale

sfârşitului de secol XIX şi începutului de secol XX.

„Simt că trebuie să amintesc aici o fiinţă plină de

bunătate care în acele timpuri mi-a ieşit în cale. Sufeream

de dureri de dinţi în mod crâncen, eram toată numai

Figura 1. Regina Maria în 1902

Ocular Tuberculosis Suspicion Accompanying Positive Osteoarticular Tuberculosis in a Young Patient

125

HISTORY OF MEDICINE

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

pentru totdeauna (...) Mă găsise plângând din cauza unor

veşti primite într-o scrisoare de acasă, îmi curgeau lacrimile

ca o ploaie de primăvară. „Şterge-ţi ochii, zise dr Young,

acesta n-are să fie ultima dezamăgire din viaţa dumitale!”

Acest scurt rezumat al situaţiei, rostit fără zâmbet sau

încruntare, dădea pe de-a-ntregul măsura omului.

Prietenia noastră dăinui şi după ce nu am mai avut nevoie

să-mi îngrijească dinţii. Şi astăzi păstrez cu adevărată

preţuire amintirea doctorului Young, care trăi până în

primul an al Marelui Război” [1, p 41,42].

„(...) Elisabeta se grăbi însă şi sosi la 11 octombrie,

înainte să poată veni mama, aşa că nu fură lângă mine în

ceasul greu decât Aunty Elisabeta (nn. Regina Elisabeta) şi

Figura 2. Ion Cantacuzino în 1902 (stânga) și la maturitate

un doctor român. Mai târziu, doctorul Cantacuzino şi cu

mine ne împrietenirăm temeinic, dar pe atunci era pentru

mine un străin şi îl priveam cu ochi plini de teamă” [1, p

de afecţiuni, după cum vom vedea şi din tragedia

65].

pierderii ultimului născut, Mircea: „Rar s-a întâmplat să

Ion Cantacuzino (25 noiembrie 1863-14 ianuarie

fiu bolnavă, deoarece am o minunată putere de viaţă, însă

1934) urmează studii liceale precum şi cele superioare

de câte ori mi se întâmpla, nu mă puteam opri de a privi

de filosofie, ştiinţe naturale şi medicină la Paris. În 1895

boala ca pe o umilire, ca o decădere. Te simţi dată pe mâna

obţine titlul de Doctor în Medicină cu teza: „Recherches

altora şi în voia lor; bolnavilor niciodată nu li se spune

sur le mode de destruction du vibrion cholérique dans

adevărul: din ziua în când te afli într-un pat de bolnav ai

l’organisme» («Cercetări asupra modului de distrugere a

trecut graniţele normale; ţi se fac toate chefurile, dar

vibrionului holeric în organism»). După terminarea

domnesc alţii în locul tău şi gândesc pentru tine; starea ta

studiilor, lucrează în Institutul Pasteur din Paris ca

orizontală, în contrast cu cea verticală a omului ce stă în

asistent al lui Ilia Ilici Mecinikov în domeniul

picioare şi se apleacă asupra ta, e prin ea însăşi o înfrângere,

mecanismelor imunitare ale organismului. Întors în

o scădere a personalităţii tale, o inferioritate pe care eşti

ţară, este numit profesor de Medicină experimentală la

nevoit s-o suporţi. Niciodată nu mi-a plăcut să-mi predau

Facultatea de Medicină din Bucureşti (1901) şi Director

voinţa în mâna altora, neştiind unde se va opri această

general al Serviciului Sanitar din România (1907). Cu

predare” [1, p 67,68].

sprijinul Regelui Ferdinand I, care-i oferă un teren pe

Boala principelui moştenitor, viitorul Rege

malul Dâmboviţei, Ioan Cantacuzino finalizează cel mai

Ferdinand, crează o vie emoţie în societatea sfârşitului

mare proiect al său: Institutul de Seruri şi Vaccinuri,

secolului al XIX-lea, prin implicaţiile dramatice pentru

devenit activ începând cu anul 1921. Cantacuzino a

Regatul României ale unui eventual deces, dar şi ale

cercetat imunizarea activă împotriva dizenteriei, febrei

lungii perioade de boală: „În vara aceluiaşi an, 1897,

tifoide, dar a fost preocupat şi de etiologia şi patologia

început atât de vesel, am avut de trecut printr-o groaznică

scarlatinei. În

1926, munca sa a devenit atât de

îngrijorare: soţul meu se îmbolnăvi de o formă virulentă a

performantă, încât România a fost a doua ţară din lume

frigurilor tifoide şi era cât pe ce să-l pierdem. A fost în mai

după Franţa care a introdus, fără să importe, bacilul

multe rânduri în pragul morţii, căci boala s-a agravat din

Calmette-Guérin pentru vaccinarea profilactică a nou-

primele zile prin diferite complicaţii serioase, declarându-

născuţilor împotriva tuberculozei. Ca discipol al lui

se la urmă o dublă pneumonie care era aproape să-i pună

Mecinikov şi-a dedicat o parte a cercetărilor sale

capăt zilelor. Mi-aduc aminte cum l-au menţinut în viaţă

fagocitelor, mijloacelor de apărare ale organismului

prin injecţii de apă sărată în doze mari, care-l chinuiră,

împotriva agenţilor patogeni, precum şi în problema

dar îl scăpară. Nu mai ştiu exact câtă vreme a ţinut boala,

imunităţii, inventând noţiunea de imunitate de contact.

dar mi s-a părut nesfârşit de lungă (...). Trei doctori erau

În timpul celui de al doilea Război Balcanic, a fost

mereu în jurul lor: dr. Jean Cantacuzino, dr. Buicliu şi dr.

numit şeful acţiunii de combatere a epidemiei de holeră

Kremnitz; acesta era german, avea o barbă lungă castanie,

din Armata Română staţionată în Dobrogea, îndeplinind

era un om foarte deştept şi prieten personal al regelui şi

aceaşi poziţie şi în timpul Primului Război Mondial,

reginei. Pe atunci mă pricepeam puţin la boli şi nu eram

pentru combaterea tifosului.

bună de nimic ca infirmieră (...)” [1, p 136, 137].

Regina Maria arată o deplină înţelegere a omului

Cel care avea să devină unul dintre promotorii

bolnav, familia ei fiind supusă repetat încercărilor date

Şcolii Româneşti de Neurologie Psihiatrică profesorul

126

Dragosloveanu et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

HISTORY OF MEDICINE

Christea Buicliu s-a născut la Roman la 7 decembrie

1857, într-o veche familie armenească. A urmat în Iaşi

studiile secundare, iar apoi în

1875 pleacă la Paris

pentru a studia medicina. Termină în 1883 Facultatea

de Medicină şi apoi se întoarce acasă. La Bucureşti

profesează ca medic primar la Spitalul Brâncovenesc, iar

în 1886 la Clinica Medicală a Facultăţii de Medicină.

Christea Buicliu este adeptul reformelor în Facultatea de

Medicină şi în sistemul sanitar românesc. Colaborează

strâns în acest sens cu Victor Babeş, de care îl leagă o

prietenie sinceră. A fost numit Efor al Spitalelor şi

devine unul dintre întemeietorii Şcolii Româneşti de

Neuropsihiatrie. A scris zeci de lucrări şi articole în

Figura 3. Heinrich Adolf von Bardeleben

domeniu, printre care un „Tratat de terapeutică” în şase

(1 martie 1819 - 24 septembrie 1895)

volume, „Istorie şi ipnotism”, „Polinevrite arsenicale”

sau „Lecţiuni clinice asupra semiologiei cardiace”. Prof.

Dr. Christea Buicliu s-a stins prematur din viaţă la 57 de

ani la 9 august 1916 şi se odihneşte la Roman în oraşul

său natal.

„Nu voi uita niciodată noaptea groaznică în care am

fost chemată la patul soţului meu, căci doctorii credeau că

se apropie sfârşitul (...) Nando zăcea pe spate, era atât de

slab încât trupul lui părea una cu cearceaful. Avea faţa

lividă şi răsufla cu greutate; ochii îi erau mari, deschişi,

sticloşi (...) Îi apucai uşor degetele cu ale mele; ale lui erau

ude de năduşeală, năduşeala curgea de pe el, mâinile

noastre unite zăceau într-o mică baltă de apă. Auzisem

adesea vorbindu-se despre „năduşeala morţii”, acum ştiam

Figura 4. Titu Maiorescu în tinerețe 1882 (stânga)

şi eu ce înseamnă!” [1, p 139].

și la maturitate

„Aripa morţii nu atinsese casa noastră, dar

convalescenţa prinţului fu lungă şi grea; în mai multe

rânduri, căzu iar pradă bolii şi marele dr. Leiden fu chemat

prinţului, muri pe neaşteptate într-o dimineaţă din pricina

în consultaţie. Românii, cu toate că au doctori cât se poate

opririi inimii. (...) După moartea doctorului Kremnitz,

de buni, au obiceiul să cheme în ajutor medici străini. S-a

intră în viaţa noastră doctorul Romalo, care fu doctorul

trimis deci după Leiden, în urma stăruinţelor tuturor. Nu

nostru până la sfârşitul zilelor lui” [1, p 141,142].

pot spune că mi-a plăcut; aceşti oameni mari, chemaţi în

Odată cu doctorul Kremnitz, își face apariția pe

cazuri urgente, îmi par întotdeauna cam nepăsători; ei nu

scena mondenă și culturală a României sfârșitului de

pot avea pentru bolnavi aceleaşi sentimente ca aceia care

secol XIX Mite Kremnitz, născută Marie Charlotte von

au tremurat pentru viaţa lor de-a lungul grelelor ceasuri de

Bardeleben, fiica celebrului chirurg Heinrich Adolf von

îngrijorare. (...) A fost o mare uşurare pentru noi că ne-am

Bardeleben. Și-a petrecut copilăria în Greifswald,

putut duce bolnavul în aerul de munte proaspăt şi întăritor,

Londra și începând cu 1868, în Berlin. În 1872, la 20 de

(nn la Sinaia) dar mai zăcu încă în pat timp de vreo şase

ani, Mite se căsătoreşte cu Wilhelm Kremnitz.

săptămâni, palid, istovit, cu o barbă castanie, îngrozitor de

O întâmplare din viața lui Titu Maiorescu îl va lega

schimbat, cu faţa suptă şi galbenă precum ceara, cu găuri

definitiv de familia Kremnitz: în drum spre Paris, va face

în obraji şi mâini ca de schelet. Mie îmi părea aproape un

un popas la Berlin, în octombrie 1859. Vizitând familia

străin” [1, p 140].

Kremnitz îi oferă „câteva suveniruri gastronomice” pe

Un eveniment care survine în timpul convalescenței

care le-a adus, cum zice el „din Orient”. În a treisprezecea

prințului moștenitor ne oferă ocazia aducerii în atenție a

zi de şedere în Berlin se întâmplă neprevăzutul: chiar în

unui nume important nu numai în lumea medicală, dar

ziua plecării spre Paris, pe întuneric, cade într-o groapă

și a vieții artistice:

„O întâmplare tragică şi cu totul

pe o stradă berlineză şi îşi luxează glezna, fiind nevoit să

neaşteptată se ivi în casa noastră (...): dr. Kremnitz, care

stea la pat. Kremnitzii îl instalează într-o cameră din

trebuia să rămână la noi până la deplina însănătoşire a

casa lor şi-l îngrijesc, chemându-i și un medic. Titu

Ocular Tuberculosis Suspicion Accompanying Positive Osteoarticular Tuberculosis in a Young Patient

127

HISTORY OF MEDICINE

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Maiorescu a fost o vreme profesorul de limba franceză al

celor patru copii ai familiei Kremnitz printre care și

viitoarea lui soție, Clara. Într-o scrisoare din noiembrie

1859, de la Paris, îşi motivează ulterioarele decizii: „În

Berlin am petrecut, timp de trei săptămâni, categoric cea

mai fericită epocă a vieţii mele. Zi de zi m-am aflat în

sânul familiei cancelarului de justiţie Kremnitz, deci zi de

zi cu Clara. Din fericire, mi-am scrântit piciorul şi a

trebuit să zac după aceea opt zile la pat [...] pe scurt, mă

căsătoresc cu Clara”.

Din căsătoria cu Clara Kremnitz, Titu Maiorescu a

avut doi copii: o fată, Livia, şi un băiat, Liviu.

Figura 6. Mite Kremnitz și celebrul caiet roșu

La invitaţia lui Titu Maiorescu, Mite şi Wilhelm

Kremnitz fac în 1873 o vizită în România, la Iaşi, iar în

ianuarie 1875 cei doi se stabilesc la Bucureşti. Wilhelm

materiale, îi oferă Mitei Kremnitz lecţii particulare de

Kremnitz îşi deschide un cabinet medical, devine medic

română. Mihai Eminescu devine un obișnuit al familiei

secundar şi apoi, din 1889, medic primar la Spitalul

Kremnitz, fiind invitat în fiecare an să îşi petreacă

Brâncovenesc [2]. În cursul Războiului de Independenţă

sărbătorile de Crăciun aici. Se vedeau acasă la Maiorescu,

doctorul Kremnitz coordoneză un spital militar instalat

la cenaclul Junimea și nu o dată, la Palatul Regal, unde

în Gara Cotroceni. Devine din ce în ce mai cunoscut şi

regina îl invita pe Eminescu în pofida relației reci pe care

ajunge medic al familiei regale a României, urmând

acesta o avea cu regele Carol, pe care îl critica sever în

calea mentorului şi socrului său care era foarte apreciat

articolele sale din Timpul.

de Kaiserul Wilhelm I şi care a fost medicul împăratului

Strănepotul Mitei Kremnitz, Georg, donează

Frederic al III-lea al Germaniei.

Bibliotecii Centrale Universitare din Cluj celebrul „caiet

În epocă, circula o celebră anecdotă a lui Caragiale,

roșu”, care conține poeziile transcrise de Eminescu

care în zilele noastre fără cunoașterea personajului, ar fi

pentru Mite, oferit în 4 ianuarie 1879 cadou pentru

de neînțeles:

„Ce legătură este între o sofa și doctorul

ziua ei de naștere. Manuscrisul conține cinci poezii în

Kremnitz? Niciuna, domnilor, niciuna! După cum știți

transcrierea poetului la care se adaugă încă patru copiate

sofaua este un pat olog, iar doctorul Kremnitz, de asemenea,

în același caiet de către Mite [4].

un patolog”.

Mite Kremnitz a tradus poeziile lui Eminescu

Legăturile familiale cu Maiorescu, apropierea de

„Dorinţa”, „Peste vârfuri” și se pare că şi „Luceafărul” în

familia regală, Mite Kremnitz fiind domnă de companie a

limba germană, a publicat o culegere de basme

reginei Elisabeta, şi talentul literar al Mitei le-au facilitat

româneşti, iar din germană a tradus poeme şi proze ale

intrarea în lumea intelectuală a Bucureştiului. Mite

reginei Carmen Sylva. A scris piese de teatru şi romane

Kremnitz a participat la reuniunile literare ale Junimii

împreună cu Regina Elisabeta pe care le-au semnat cu

unde i-a cunoscut pe Eminescu, Iacob Negruzzi, Ion

pseudonimul Ditto und Idem. A colaborat cu regele

Slavici, Nicolae Gane, Teodor Rosetti şi Petre Carp [3].

Carol I al României la redactarea Memoriilor acestuia, în

Eminescu venise la Bucureşti ca redactor la ziarul

colecția donată de strănepotul Mitei existând și un mare

Timpul. Pentru că poetul se confrunta cu mari dificultăţi

număr de fișe, se pare scrise chiar de Carol I.

Wilhelm şi Mite Kremnitz au avut doi fii: Georg-

Titus, născut în 1876 la Bucureşti şi Emanuel (Manoli),

născut în 1885 la Peleş [5]. Despre cei doi copii ai Mitei

s-a afirmat că ar fi fost concepuţi cu Titu Maiorescu

(Georg), respectiv cu regele Carol I

(Emanuel). De

asemenea se spune că numele de botez al lui Maiorescu,

Titu, a ţinut să i-l pună în forma latinizată, cum semna

el de multe ori, „Titus”, copilului său, nelegitim, Georg

[6].

Wilhelm Kremnitz moare la 31 iulie 1897 la Peleş

fiind înmormântat pe domeniul regal, în apropiere de

cascada Urlătoarea, ulterior mormântul fiind mutat în

Figura 5. Mihai Eminescu în ultima fotografie cunoscută

(stânga) și la maturitate (dreapta)

parcul localităţii.

128

Dragosloveanu et al

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

HISTORY OF MEDICINE

la moartea sa”. Deşi viaţa în România îi era asigurată,

având această rentă anuală acordată de regele Carol I -

echivalentul a peste 111.000 lei în zilele noastre - după

moartea soţului ei Mite Kremnitz preferă să se întoarcă

la Berlin considerând că posibilităţile de a acorda o bună

educaţie fiilor săi sunt mai favorabile în Imperiul

German. Este interesantă de asemenea legătura

ulterioară a fiilor Mitei cu România, Georg-Titus

urmând o şcoală de ofiţeri, iar Emanuel studii medicale.

Cei doi sunt înrolaţi în Armata Imperială şi intră în

România în 1918 cu trupele de ocupaţie ale Puterilor

Centrale. Georg-Titus Kremnitz, ofiţer al Statului Major

Figura 7. Mormântul lui Wilhelm Kremnitz

al armatei germane, face parte din delegaţia care îi

propune lui Titu Maiorescu, care, culmea ironiei, se

Conform Reginei Maria, Mite, pe care Regina de

pare că era și tatăl lui natural, să formeze un guvern de

altfel nici nu o numeşte pe nume ci doar ca soţia

ocupaţie, antidinastic, propunere refuzată de acesta. Pe

doctorului Kremnitz, a scris cartea

„La Curtea din

de altă parte, el a permis totuși recuperarea manuscriselor

Ragusa”, în care povesteşte parodiind viaţa de la Curtea

Fondului de Slavistică al Bibliotecii Academiei,

Regală a României, spre deziluzia Reginei Maria, unul

din motivele pentru care prezenţa ei este semnalată în

treacăt şi cu superficialitate în memoriile Reginei: „Se făcu

mare vâlvă când sosi din străinătate doamna Kremnitz la

înmormântarea soțului ei. Cu toate că Aunty (nn. Regina

Elisabeta) avea destule motive să n-o iubească, o primi ca pe

o persoană din familie. Aceste două femei se asemănau în

chip ciudat. Amândouă erau scriitoare, amândouă aveau

părul cărunt, tăiat scurt, ochii adânciți în orbite și

îngândurați (…) Cu câțiva ani înainte scriseseră o carte

împreună în formă de scrisori schimbate între două prietene.

Colaborarea fusese interesantă și fără îndoială le unise pentru

un timp în aceeași însuflețire, dar acestea se întâmplaseră

înainte de vremea mea și știam că, acum, Aunty nu mai

avea în inimă dragostea pentru doamna Kremnitz. Ruptura

Figura 8. Elisabeta cu fiica sa Maria (în familie Itty,

se făcuse mi se pare când Unchiul (nn. Regele Carol I) îi

1870 - 1874). Fotografie de la 1873

propusese doamnei Kremnitz să-i ajute la scrierea Memoriilor

lui, în loc de a-i cere aceasta lui Aunty, ea însăși poetă și

scriitoare. (…) Mai târziu, înnăscuta ei josnicie ieși mai tare

la iveală când se răzbună în chip nedemn împotriva ființei

regale, care fusese odată colaboratoarea ei, scriind un roman

prost și totodată cam vulgar cu titlul La Curtea din Ragusa,

în care, schimbând numele persoanelor și locurilor, povestea

în formă de parodie ciudățeniile lui Aunty și făcea o descriere

răutăcioasă a curții și a obiceiurilor ei. Doamna Kremnitz,

bineînțeles, sub un nume schimbat, joacă în acel roman rolul

unei femei inteligente care e consolatoarea regelui și îndreaptă

greșelile făcute de regină. E o carte vrednică de tot disprețul”

[1, p 142,143].

În codicilul testamentului din

1899, scris în

decembrie 1911, Carol I menționează: „Fiii doctorului

Figura 9. Fotografia de logodnă din anul 1869: Elisabeta de

Kremnitz vor primi fiecare patruzeci mii lei ca dar și vor

Wied, Domnitorul Carol I. al României (născut Prinţ de

da din această sumă patru mii lei mumei lor, a cărei pensie

Hohenzollern-Sigmaringen), Principesa-mamă Marie de

de douăsprezece mii lei, dată până acum, va fi plătită până

Wied, Principele Wilhelm de Wied (fratele Elisabetei)

Ocular Tuberculosis Suspicion Accompanying Positive Osteoarticular Tuberculosis in a Young Patient

129

HISTORY OF MEDICINE

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

documente rechiziţionate de armata bulgară şi în curs de

3. Todescu V. Mite Kremnitz şi Junimea, Annales

a fi transportate peste Dunăre [7]. De asemeni, căpitanul

Universitatis Apulensis Series Philologica, v. 2, 2006.

Emanuel Kremnitz, presupusul fiu al lui Carol I, deşi a

4. Hângănuț R. Povestea „Caietului Roșu” manuscrisul

fost un timp şeful cenzurii, este cel care a salvat, în 1916,

eminescian aflat în posesia BCU, Transilvania Reporter,

arhiva lui B. P. Hașdeu de la Câmpina.

15 ianuarie 2014.

Bolnavă, Mite Kremnitz s-a stins din viaţă la data de

5. Kremnitz G. Mite Kremnitz und ihre rolle in den

18 iulie 1916. Este eroina romanului biografic al lui

deutsch-rumäniscgen Beziehungen, in Rumänien und

Eugen Lovinescu, „Mite”.

Europa: Transversale: Kolloquium der Humboldt-

Universität zu Berlin in Zusammenarbeit mit dem

Rumänischen Kulturinstitut Titu Maiorescu, Maren

Referinţe

Huberty&Michèle Mattusch Editors, Humboldt-

Universität Berlin, Frank & Timme GmbH, 2009,

1. Maria, Regina României. Povestea vieţii mele, Ed.

pp. 121-34.

RAO, Bucureşti, 2013, Vol II, pag 41-2, 65,67, 136-

6. Popescu-Cadem, Titu Maiorescu în faţa instanţei

7, 139, 140, 141-143.

documentelor, Bucureşti, Biblioteca Bucureştilor,

2. Nuţă I. Prefaţa la romanele Mite şi Bălăuca de Eugen

2004, pp 24-8.

Lovinescu, vol. 20 din Colecţia Eminesciana, Editura

7. Tăbăraş S, Eroi

„mărunţi”, Revista Luceafărul,

Junimea, 1980.

2009.

130

Dragosloveanu et al

GUIDANCE FOR DRAWING UP

STANDARDE DE REDACTARE

Scop

materiale care ar putea să îi identifice. Dacă formularele

Revista Conexiuni Medicale publică lucrări de

de accept nu prevăd acest lucru vă rugăm să rugăm

cercetare care contribuie la progresul din toate domeniile

obţineţi acordul, sau îndepărtaţi posibilitatea de

medicinei. Revista publică de asemenea reviste generale,

identificare. O declaraţie în acest sens trebuie inclusă în

editoriale şi scurte comunicări pe domenii specifice.

secţiunea „Metode” a lucrării.

Prezentările de caz sunt acceptate dacă prezintă interes

crescut şi sunt bine investigate. Scrisorile către editor, în

Aprobarea Comitetului de Etică

special cele care prezintă o opinie privind un articol

Precizaţi la secţiunea „Metode” faptul că desfăşuraţi

publicat anterior sau care prezintă noi date, sunt de

studii asupra subiecţilor umani cu aprobarea Spitalului,

asemenea binevenite. Adresa web a revistei este http://

Comitetului de Etică al Universităţii, etc. În mod

www.conexiunimedicale.ro. Revista este publicată

similar, confirmaţi dacă experimentele asupra animalelor

trimestrial, articolele sunt acceptate în limba engleză sau

corespund standardelor etice.

română, având cel puţin traducerea în limba engleză a

rezumatului şi cuvintelor cheie. Lucrările pot fi trimise

Asumarea dreptului de copyright

pe adresa: dr. Bumbuluţ Călin, editor şef adjunct,

Lucrările acceptate pentru publicare au implicit

Conexiuni Medicale, P-ţa. Eroilor Revoluţiei nr. 23,

drepturile de copyright cedate către editor. Autorii pot

cod 440055, Satu Mare, România. Tel./Fax: +40-261-

utiliza materiale din lucrările lor în alte articole proprii,

710456, e-mail: bumbulutcalin@yahoo.com.

după obţinerea acceeptului editorului.

Republicarea articolelor

Propunerea pentru publicare

Vă rugăm să confirmaţi că lucrarea dumneavoastră

Toate manuscrisele propuse pentru publicare în

nu a mai fost publicată în forma prezentată sau într-o

Conexiuni Medicale vor fi în format compatibil pentru

formă asemănătoare, sau că nu a fost acceptată pentru

efectuarea recenziei online. Revista acceptă manuscrise

publicare într-o altă revistă.

propuse în formă electronică, în format Word (text,

figuri şi tabele). Nu trimiteţi lucrări în format PDF.

Conflicte de interese

Acceptăm lucrări care nu depăşesc 3.500 de cuvinte

Rugăm autorii să declare posibilele conflicte de

pentru articole originale, 2.500 pentru prezentări de

interese, inclusiv cele de natură financiară. Dacă nu

caz, 2.000 pentru prezentări de imagini clinice, 500

există conflicte de interese, vă rugăm să precizaţi acest

pentru scrisori către editor şi 4.500 de cuvinte pentru

lucru. Sursele de finanţare trebuie precizate în lucrarea

reviste generale. Autorii NU vor trimite prin poştă sub

dumneavoastră.

formă de hârtie propunerea pentru publicare, decât

dacă este vorba de scrisori sau dacă se solicită astfel din

Permiterea de a reproduce materiale

partea redacţiei. Dacă nu există altă opţiune decât

publicate anterior

trimiterea prin poştă, vă rugăm să expediaţi şi versiunea

Vă rugăm să ne trimiteţi o copie a acceptului de

electronică CD-ROM pe adresa redacţiei: Conexiuni

reproducere (de exemplu al ilustraţiilor) de la deţinătorul

Medicale, P-ţa. Eroilor Revoluţiei nr. 23, cod 440055,

dreptului de copyright.

Satu Mare, România. Utilizaţi text la două rânduri şi

includeţi următoarele secţiuni: pagina de titlu,

Formularele de accept ale pacienţilor

rezumatul şi cuvintele cheie, textul, mulţumiri,

Protecţia drepturilor pacienţilor este esenţială; vă

referinţe, tabele şi figuri. Paginile vor fi numerotate

rugăm să ne trimiteţi formularele de accept ale

consecutiv, începând cu pagina de titlu, numerele

pacienţilor sau subiecţilor studiului dumneavoastră,

arabe fiind plasate în colţul din dreapta sus al fiecărei

prin care aceştia permit publicarea fotografiilor sau altor

pagini.

131

GUIDANCE FOR DRAWING UP

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

Prezentarea lucrării

Nu recomandăm utilizarea excesivă a abrevierilor. Folosiţi

Pagina de titlu

metode de calcul statistic standardizate. Nominalizaţi

Cuprinde titlul întreg şi titlul scurt format din

medicamentele şi substanţele chimice utilizând numele

maxim 45 de caractere, numele şi prenumele fiecărui

generic

(dacă sunt menţionate mărcile înregistrate, se

autor; dacă lucrarea aparţine unui departament sau unei

furnizează numele producătorului şi oraşul).

instituţii, va fi menţionat numele acestuia în întregime.

Mulţumiri

De asemenea numele, e-mail-ul şi adresa autorului

Vor fi adresate celor care au adus contribuţii

împuternicit pentru corespondenţă, sursele de finanţare

importante la studiu.

sau suport utilizate sub forma burselor, echipamentelor,

Referinţe

medicamentelor, sau orice combinaţie a acestora.

Vor fi numerotate între paranteze drepte cu

Rezumatul

numerale arabe, succesiv în ordinea în care sunt

Pagina a doua va cuprinde rezumatul cu minim 200

menţionate în text. Referinţele vor include numele

de cuvinte; nu utilizaţi abrevieri, note de subsol, sau

autorilor până la al şaselea autor, dacă sunt mai mulţi,

referinţe.

enumeraţi primii trei şi apoi adăugaţi „et al”. Referinţele

Introducere în temă şi scopuri

vor include titlul complet şi sursa informaţiei; numele

Descrieţi importanţa studiului şi obiectivul

revistelor va fi abreviat conform Index Medicus (http://

(obiectivele) precise ale cercetării sau întrebarea

www.nlm.nih.gov/tsd/serials/terms_cond.html); nu se

(întrebările) pe care le ridică studiul.

acceptă mai mult de 90-100 referinţe; pentru scrisori

Metode

către redacţie se acceptă

5-6 referinţe. Folosiţi ca şi

Includeţi informaţii privind următoarele aspecte ale

referinţe cât mai puţine rezumate. Comunicările

studiului dacă sunt utilizate: proiectul

- descrieţi

personale şi lucrările nepublicate nu vor fi menţionate la

elementele de bază ale studiului, de exemplu studiu

referinţe şi vor apare în text între paranteze. Lucrările

controlat randomizat, studiu cross-secţional, de cohortă,

nepublicate dar aflate în curs de publicare vor fi incluse

de urmărire, serii de cazuri, etc; procedura - specificaţi

în referinţe cu menţiunea „in press” între paranteze,

dacă a fost desfăşurat în sistem de îngrijire primar sau

lângă numele revistei implicate.

terţiar, în ambulator sau spital, în comunitate, etc;

a) Articole:

participanţi - indicaţi numărul subiecţilor şi cum au

[1] Otvos L Jr, Shao WH, Vanniasinghe AS, Amon

fost selectaţi, recrutaţi şi desemnaţi pentru intervenţie;

MA, Holub MC, Kovalsykz I, et al. Toward understanding

intervenţia

- metoda de administrare şi durata

the role of leptin and leptin receptor antagonism in

intervenţiei.

preclinical models of rheumatoid arthritis. Peptides

Rezultate

2011;32:1567-74.

Prezentaţi principalele rezultate ale studiului,

b) Lucrări publicate numai cu numerele DOI:

inclusiv intervalurile de confidenţă sau valorile p.

[2] Chaldakov GN, Beltowsky J, Ghenev PI, Fiore

Concluzii

M, Panayotov P, Rancic G, et al. Adipoparacrinology -

Enunţaţi doar concluziile susţinute direct de dovezi,

vascular periadventitial adipose tissue (tunica adiposa) as

precum şi importanţa descoperirilor. Revistele generale

an example. Cell Biol Int

2011;doi:

10.1042/

şi prezentările de caz vor include un rezumat

CBI20110422.

nestructurat.

c) Cărţi sau manuale:

Cuvinte cheie

[3] Gertler A, editor. Leptin and Leptin Antagonists.

Rezumatul va fi urmat de o listă de 3-10 cuvinte

Landes Bioscience, Austin, Texas, USA. 2009.

cheie sau fraze scurte care vor ajuta la indexare. Dacă

d) Capitole de cărţi sau de manuale:

este posibil, utilizaţi termeni proveniţi din lista Index

[4] Jeremy L, Abe PD. Treatment Options in

Medicus cu

262 subiecte medicale/Medical Subject

Superficial (pTa/pT1/CIS) Bladder Cancer. In: Urological

Headings

262

(http://www.nlm.nih.gov/mesh/

cancers in clinical practice, Springer-Verlag, London

meshhome.html).

Limited, 2007:75-102.

Textul

Tabele

Un studiu original va fi divizat în secţiuni denumite

Fiecare tabel va fi numerotat cu numerale romane,

Introducere, Metode, Rezultate şi Discuţii

(incluzând

cu un titlu scurt deasupra, la subsolul lor vor fi trecute

concluziile), după formula „IMRAD”. Articolele lungi

notele

explicative,

menţionându-se abrevierele

pot necesita subsecţiuni (în special la Rezultate şi Discuţii)

nestandardizate utilizate; nominalizaţi valorile statistice

pentru clarificare. Alte tipuri de articole precum prezentări

care variază precum deviaţia standard şi eroarea standard

de caz, reviste generale, editoriale, pot urma alt format.

a medianei. Fiecare tabel va fi citat în text.

132

MEDICAL CONNECTIONS • NUMBER 2 (38) • JUNE 2015

GUIDANCE FOR DRAWING UP

Figuri

acestor sugestii, rugându-i să răspundă la întrebări şi să

Toate graficele, fotografiile, diagramele vor fi

facă necesarele corecţii. Aceste informări sunt făcute în

considerate ca figuri şi vor fi numerotate succesiv în text

cel mult trei luni de la propunerea de publicare.

cu numerale arabe. Dacă o figură a fost publicată

Manuscrisul revizuit de autori va fi reexpediat editorului

anterior, sursa va fi citată cu mulţumiri, menţionându-

în cel mult o lună. La primirea de către editor a versiunii

se permisiunea deţinătorului de copyright. Figurile pot

corectate, însoţită de o scrisoare de răspuns punctuală la

fi reduse, grupate sau şterse la dorinţa editorului.

comentariile recenzorilor, se retrimite manuscrisul

Legenda figurii va fi plasată la subsolul ei; va fi explicată

aceloraşi recenzori, care vor face recomandarea finală

scala utilizată, respectiv metodele de colorare

pentru acceptarea sau respingerea acestuia.

microscopică.

Unităţi de măsură

Abonamente

Măsurătorile lungimii, înălţimii, greutăţii şi

Preţul unui abonament anual pentru 2015 este: 80

volumului vor fi făcute în sistem metric sau multipli

RON individual, 160 RON pentru instituţii, plătiţi în

decimali. Temperaturile vor fi exprimate în grade

contul Colegiului Medicilor Satu Mare RO38 BTRL

Celsius. Tensiunea va fi măsurată în mmHg. Toate

0310

1202 K392

62XX, cod fiscal

9839430, cu

măsurătorile hematologice vor fi exprimate în Sistemul

menţiunea

„pentru abonament Conexiuni Medicale”.

Internaţional de Unităţi (SI).

Solicitarea abonării poate fi trimisă prin poştă: P-ţa.

Abrevieri şi simboluri

Eroilor Revoluţiei nr.

23, cod

440055, Satu Mare,

Utilizaţi doar abrevieri standard. Evitaţi abrevierile

România. Tel./Fax: 0261-710456, 0361-408164, sau

în titlu şi rezumat. Cuvântul va preceda abrevierea la

prin e-mail: colmedsm@gmail.com.

prima utilizare în text, cu excepţia unităţilor de măsură

standard.

Publicitate

Cererile pentru spaţiu publicitar vor fi adresate

Retipăriri

redacţiei Conexiuni Medicale. Preţurile (plătite în lei la

Sunt oferite gratuit zece copii ale articolului publicat

cursul BNR) pentru publicitate pe 2014 sunt 200 euro

şi două ale revistei. Dacă sunt necesare mai multe copii,

pagina (A4) color, un număr şi 800 euro patru numere;

sunt disponibile contra cost.

coperta interioară faţă sau spate: 350 euro un număr,

1400 euro patru numere; coperta exterioară spate: 400

Politica editorială

euro un număr, 1600 euro patru numere. Cont bancar:

Apreciem toate contribuţiile în domeniul medicinei.

Colegiul Medicilor Satu Mare, CUI 9839430, Banca

Invităm personalităţi recunoscute cu expertiză şi articole

Transilvania, agenţia Golescu Satu Mare, IBAN: RO38

din diverse domenii să publice reviste generale şi

BTRL 0310 1202 K392 62XX.

editoriale în revista noastră. Acceptăm de asemenea

lucrări originale şi prezentări de caz din toate ţările.

Conexiuni Medicale vă oferă o recenzie atentă şi publicarea

Connections, Satu Mare, 2015

imediată după acceptare. Redactorii vor citi primii

Nicio parte a acestei publicaţii nu poate fi reprodusă,

lucrarea, decizând în decurs de 1-3 săptămâni în funcţie

stocată sau transmisă sub orice formă sau prin orice

de nivelul de prioritate: unele sunt trimise imediat

mijloace, fără permisiunea prealabilă în scris a revistei

recenzorilor, unele pot fi respinse, iar unele sunt

Conexiuni Medicale. Permisiunea nu este necesară

returnate autorilor cu sugestii de îmbunătăţire înainte

pentru a copia rezumate sau articole dacă este indicată

de expedierea spre recenzori.

sursa, cu citarea completă a referinţei. Solicitarea

privind permisiunea de a retipări toată revista sau o

Procedura peer-review

parte a ei, va fi adresată editorului prin e-mail:

Conexiuni Medicale practică o evaluare a tuturor

colmedsm@gmail.com

lucrărilor originale de către doi sau trei recenzori

independenţi, din care doi sunt personalităţi

Revista Conexiuni Medicale apare trimestrial prin

internaţionale. Procesul peer-review este esenţial pentru

efortul logistic şi financiar al Colegiului Medicilor

asigurarea calităţii informaţiei ştiinţifice. Recenzorii

Satu Mare şi Asociaţiei Medicilor de Familie Satu

sunt rugaţi să evalueze manuscrisul aplicând aceleaşi

Mare, în cadrul proiectului comun al Centrului de

standarde ca şi pentru reviste internaţionale; comentariile

Documentare şi Educaţie Medicală Continuă Satu

sunt trimise editorului, care va informa autorii asupra

Mare.

133